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Theses

Modélisation et recherche de stratégies expérimentales dans l’atrophie multisystématisée

Résumé : L’atrophie multisystématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative orpheline altérant de nombreuses régions du système nerveux central, notamment les systèmes olivopontocérébelleux et striatonigral ainsi que divers noyaux autonomes du tronc cérébral, et dont la progression est très rapide. La principale caractéristique de l’AMS est la présence d’agrégats oligodendrogliaux nommés inclusions cytoplasmiques gliales dont le principal composant est la protéine α-synucléine (α-syn). La dégénérescence entraine notamment une grave atteinte des fonctions autonomes, ainsi qu’à un degré variable un syndrome parkinsonien et des troubles cérébelleux. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement modifiant la progression de la maladie ni de biomarqueur permettant de détecter ou de suivre son évolution. Ma thèse est une approche multifactorielle qui m’a permis de travailler sur les diverses étapes de la recherche à visée thérapeutique, de la modélisation animale à la phase pré-clinique, puis à la détermination de potentiels biomarqueurs de la sévérité de la maladie. Dans la première partie de la thèse, nous avons induit une surexpression virale de l’α-syn oligodendrogliale par injection stéréotaxique striatale chez le rat et le singe. Nous avons montré chez le rat une dysfonction motrice progressive, une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte (SNc) mais aussi des neurones striataux, ainsi qu’une agrégation pathologique de l’α-syn. Pour le modèle primate, nous avons déterminé la spécificité de l’expression de l’α-syn oligodendrogliale, l’étendue de l’infection virale et de la présence de l’α-syn. Dans un second temps, nous avons étudiés l’effet de trois stratégies thérapeutiques sur la neurodégénérescence et l’agrégation de l’α-syn retrouvées dans un modèle murin transgénique de l’AMS. La rapamycine, dont une des actions est d’activer la dégradation protéique, a montré un effet neuroprotecteur partiel sur la dégénérescence des neurones de la SNc, tandis que l’administration intrapéritonéale du nilotinib qui avait montré des effets neuroprotecteurs et anti agrégatifs dans divers modèles de la maladie de Parkinson n’a eu aucun effet dans ce modèle. La troisième stratégie thérapeutique a pour but d’agir sur la résistance à l’insuline cérébrale, qui est une des caractéristiques des patients AMS, chez notre modèle murin transgénique par une approche d’injection stéréotaxique virale au niveau du striatum induisant la surexpression d’un micro ARN. L’inhibition de la kinase GRK2, impliquée dans les phénomènes de résistance à l’insuline, suite à cette injection a montré des effets neuroprotecteurs dans la SNc. Le troisième projet de ma thèse a consisté à mesurer, grâce à la technologie SIMOA, la concentration de plusieurs biomarqueurs potentiels dans le sérum et le liquide céphalo rachidien de patients AMS et à les corréler avec les données cliniques.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Monday, July 13, 2020 - 4:14:10 PM
Last modification on : Tuesday, July 14, 2020 - 3:31:52 AM

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GUERIN_PAUL_2018.pdf
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  • HAL Id : tel-02898257, version 1

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Paul Guerin. Modélisation et recherche de stratégies expérimentales dans l’atrophie multisystématisée. Médecine humaine et pathologie. Université de Bordeaux, 2018. Français. ⟨NNT : 2018BORD0141⟩. ⟨tel-02898257⟩

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