RMN dans différents solvants partiellement orientés : pour la détermination de la structure, l’ordre et la conformation de molécules organiques

Maria Enrica Di Pietro

Résumé

NMR spectroscopy in weakly and highly orienting media is used as a route for dealing with orientational, positional, structural and conformational problems of a variety of small rigid and flexible organic molecules in solution. First, the very weak orientational order of a quasi-spherical molecule dissolved in a nematic phase is exploited for exploring the role of the different contributions to the observed dipolar coupling. In such a limit condition, a predominant effect of the non-rigid reorientation-vibration coupling term emerges. Then, NMR data obtained from small rigid probes dissolved in smectic solvents are combined with a statistical thermodynamic density functional theory, in order to measure the positional order parameters of both solutes and solvent. The methodology gives good results when applied to a conventional smectic A liquid crystal and to the more delicate case of an interdigitated smectic Ad phase. The strategy is subsequently extended to the investigation of structure, order and conformational equilibrium of flexible bioactive or biomimetic molecules dissolved in various partially ordered NMR solvents. A first experimental and theoretical study is presented on the symmetric single-rotor molecule of biphenyl dissolved in a thermotropic liquid crystal. This test-case indicates molecular dynamics simulations are a promising tool for estimating a set of dipolar couplings of a solute in a thermotropic solvent, to be used as starting set of parameters in a standard operator-mediated NMR spectral analysis. Then, we report the conformational study of some single- and two-rotor nonsteroidal anti-inflammatory drugs, belonging to the families of salicylates and profens, dissolved in weakly orienting chiral nematic PBLG phases. A new pulse sequence, the Gradient Encoded heTeronuclear 1H-19F SElective ReFocusing NMR experiment (GET-SERF), is proposed here for the trivial edition of all 1H-19F couplings in one single NMR experiment, for a given fluorine atom. Starting from homo- and heteronuclear dipolar couplings, difficult to extract in thermotropic solvents because of a too complex spectral analysis, the torsional distributions of such molecules can be satisfactory described by the Additive Potential model combined with the Direct Probability Description of the torsional distribution in terms of Gaussian functions (AP-DPD approach). Finally, the conformational and orientational study of two stilbenoids displaying cooperative torsions is discussed in both a highly and weakly ordering liquid crystal phase. This comparative study allows to draw some conclusions on reliability, accuracy and accessibility of desired data in the two phases. Overall, this work proves NMR in liquid crystals is a flexible and meaningful tool for studying order, structure and conformation and it can greatly benefit from the availability of several aligning media inducing a different degree of order.

La spectroscopie RMN alliée à l’utilisation de solvants cristal-liquide fortement et faiblement orientants est une stratégie efficace pour élucider les structures et distributions conformationnelles de petites molécules organiques rigides et flexibles en solution, et déterminer les ordres orientationnel et positionnel des solutés comme des solvants orientés. Dans une première partie, afin d’explorer les différentes contributions aux couplages dipolaires d’un soluté donné, la très faible amplitude de l’ordre orientationnel d’une molécule quasi-sphérique, le tetramethylallène, dissoute dans un nématique thermotrope est exploitée. Dans cette situation limite, le caractère prédominant des mécanismes de réorientation et de vibration moléculaire est mis en évidence, et estimé. Dans une seconde partie, les données RMN obtenues à partir de solutés de petites tailles dissous dans des solvants smectiques sont combinées aux résultats de calculs reposant sur des concepts de thermodynamique statistique et de la théorie de la fonctionnelle de densité. L’efficacité de cette méthode dans la détermination des paramètres d’ordres positionnel du solvant et orientationnel des molécules-sondes est démontrée aussi bien dans le cas de phases conventionnelles smectiques A que celui plus délicat de smectiques interdigitées Ad. La stratégie d’analyse proposée est ensuite étendue à l’investigation des structures tridimensionnelles et équilibres conformationnels de molécules flexibles bioactives ou biomimétiques. Dans une perspective méthodologique, à l’aide d’études expérimentale et théorique portant sur le biphényle, molécule symétrique constituée d’un unique rotor, il est tout d’abord démontré l’intérêt des méthodes de simulations par dynamique moléculaire pour évaluer l’ensemble des couplages dipolaires d’un soluté donné dans une phase thermotrope, ultérieurement utilisés comme paramètres initiaux dans une analyse spectrale itérative, et in fine déterminées précisément. L’analyse spectrale chronophage et dont l’aboutissement est incertain si les paramètres initiaux sont difficiles à estimer, en est ainsi facilitée. Puis, les distributions conformationnelles d’anti-inflammatoires non stéroïdiens de dérivés salicylés et profènes, fluorés ou non, constitués d’un ou deux rotors indépendants sont présentées. Via l’utilisation inédite du modèle AP-DPD dans les solvants nématiques (chiraux) lyotropes faiblement orientants, et à partir des couplages dipolaires homo- et hétéronucléaires notamment obtenus grâce à l’expérience RMN GET-SERF, créée à propos pour permettre l’extraction simple et rapide des couplages 1H-19F, les surfaces d’énergie potentielle de ces biomolécules sont décrites de façon satisfaisante. Enfin, les équilibres conformationnels de deux stilbénoïdes constitués de deux rotors coopératifs sont déterminés dans deux solvants cristal-liquide, l’un fortement, l’autre faiblement orientant. Ces études comparatives permettent de discuter la fiabilité, la précision et l’accessibilité des observables RMN extraites dans les phases, et d’établir la complémentarité des analyses RMN réalisées dans ces solvants.