Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders
Thomas Husson
(1)
,
François Lecoquierre
,
Gaël Nicolas
,
Anne-Claire Richard
,
Alexandra Afenjar
,
Séverine Audebert-Bellanger
,
Catherine Badens
(2)
,
Frédéric Bilan
(3)
,
Varoona Bizaoui
,
Anne Boland
(4)
,
Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron
,
Elise Brischoux-Boucher
,
Céline Bonnet
(5)
,
Marie Bournez
,
Odile Boute
,
Perrine Brunelle
(6)
,
Roseline Caumes
,
Perrine Charles
,
Nicolas Chassaing
,
Nicolas Chatron
(7)
,
Benjamin Cogné
(8)
,
Estelle Colin
,
Valérie Cormier-Daire
(9)
,
Rodolphe Dard
,
Benjamin Dauriat
,
Julian Delanne
(10)
,
Jean-François Deleuze
,
Florence Demurger
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
,
Christel Depienne
,
Anne Dieux
,
Christèle Dubourg
(11, 12)
,
Patrick Edery
(13)
,
Salima El Chehadeh
(14, 15)
,
Laurence Faivre
,
Patricia Fergelot
(16)
,
Mélanie Fradin
(12)
,
Aurore Garde
,
David Geneviève
(17)
,
Brigitte Gilbert-Dussardier
,
Cyril Goizet
,
Alice Goldenberg
,
Evan Gouy
(18)
,
Anne-Marie Guerrot
,
Anne Guimier
,
Inès Harzalla
,
Delphine Héron
,
Bertrand Isidor
,
Didier Lacombe
,
Xavier Le Guillou Horn
(19)
,
Boris Keren
,
Alma Kuechler
,
Elodie Lacaze
,
Alinoë Lavillaureix
(11)
,
Daphné Lehalle
,
Gaëtan Lesca
,
James Lespinasse
,
Jonathan Levy
,
Stanislas Lyonnet
,
Godeliève Morel
,
Nolwenn Jean-Marçais
(12)
,
Sandrine Marlin
,
Luisa Marsili
,
Cyril Mignot
,
Sophie Nambot
,
Mathilde Nizon
,
Robert Olaso
,
Laurent Pasquier
(12)
,
Laurine Perrin
,
Florence Petit
,
Veronique Pingault
,
Amélie Piton
,
Fabienne Prieur
,
Audrey Putoux
,
Marc Planes
,
Sylvie Odent
(12, 11)
,
Chloé Quélin
(12)
,
Sylvia Quemener-Redon
(20)
,
Mélanie Rama
,
Marlène Rio
,
Massimiliano Rossi
,
Elise Schaefer
,
Sophie Rondeau
,
Pascale Saugier-Veber
,
Thomas Smol
,
Sabine Sigaudy
,
Renaud Touraine
,
Frederic Tran Mau-Them
,
Aurélien Trimouille
(16)
,
Julien van Gils
,
Clémence Vanlerberghe
,
Valérie Vantalon
,
Gabriella Vera
,
Marie Vincent
,
Alban Ziegler
,
Olivier Guillin
,
Dominique Campion
,
Camille Charbonnier
(1)
1
GPMCND -
Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
3 LNEC [Poitiers] - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques
4 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
5 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
6 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
7 PGNM - Pathophysiologie et génétique du neurone et du muscle
8 Institut du Thorax [Nantes]
9 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
10 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
11 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
13 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
14 IGMA - Institut de génétique médicale d’Alsace
15 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
16 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
17 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
18 MeLiS - Mécanismes en sciences intégratives du vivant
19 LMA [Poitiers] - Laboratoire de mathématiques et applications [UMR 7348]
20 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
2 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
3 LNEC [Poitiers] - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques
4 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
5 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
6 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
7 PGNM - Pathophysiologie et génétique du neurone et du muscle
8 Institut du Thorax [Nantes]
9 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
10 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
11 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
13 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
14 IGMA - Institut de génétique médicale d’Alsace
15 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
16 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
17 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
18 MeLiS - Mécanismes en sciences intégratives du vivant
19 LMA [Poitiers] - Laboratoire de mathématiques et applications [UMR 7348]
20 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
Thomas Husson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307396
- ORCID : 0000-0002-4088-5021
François Lecoquierre
- Fonction : Auteur
Gaël Nicolas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178691
- IdHAL : gael-nicolas1
- ORCID : 0000-0001-9391-7800
- IdRef : 165828412
Anne-Claire Richard
- Fonction : Auteur
Alexandra Afenjar
- Fonction : Auteur
Séverine Audebert-Bellanger
- Fonction : Auteur
Varoona Bizaoui
- Fonction : Auteur
Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron
- Fonction : Auteur
Elise Brischoux-Boucher
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793318
- ORCID : 0000-0002-4816-1431
Céline Bonnet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307397
- ORCID : 0000-0002-6799-0438
Marie Bournez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307398
- ORCID : 0000-0001-9666-0350
Odile Boute
- Fonction : Auteur
Roseline Caumes
- Fonction : Auteur
Perrine Charles
- Fonction : Auteur
Nicolas Chassaing
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1181600
- ORCID : 0000-0003-0538-0981
Benjamin Cogné
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776524
- ORCID : 0000-0002-5503-6292
Estelle Colin
- Fonction : Auteur
Rodolphe Dard
- Fonction : Auteur
Benjamin Dauriat
- Fonction : Auteur
Jean-François Deleuze
- Fonction : Auteur
Florence Demurger
- Fonction : Auteur
Anne-Sophie Denommé-Pichon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 820010
- ORCID : 0000-0002-8986-8222
Christel Depienne
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757923
- ORCID : 0000-0002-7212-9554
- IdRef : 150923163
Anne Dieux
- Fonction : Auteur
Christèle Dubourg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1202229
- ORCID : 0000-0003-1345-4522
Salima El Chehadeh
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763714
- ORCID : 0000-0003-1613-6570
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
Aurore Garde
- Fonction : Auteur
David Geneviève
- Fonction : Auteur
- PersonId : 907874
- ORCID : 0000-0001-6928-6287
- IdRef : 068913532
Brigitte Gilbert-Dussardier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1236595
- ORCID : 0000-0001-7182-9914
Cyril Goizet
- Fonction : Auteur
Alice Goldenberg
- Fonction : Auteur
Anne-Marie Guerrot
- Fonction : Auteur
Anne Guimier
- Fonction : Auteur
Inès Harzalla
- Fonction : Auteur
Delphine Héron
- Fonction : Auteur
Bertrand Isidor
- Fonction : Auteur
Didier Lacombe
- Fonction : Auteur
Xavier Le Guillou Horn
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307399
- ORCID : 0000-0001-9350-8177
Boris Keren
- Fonction : Auteur
Alma Kuechler
- Fonction : Auteur
Elodie Lacaze
- Fonction : Auteur
Alinoë Lavillaureix
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1192596
- ORCID : 0000-0002-3727-9530
Daphné Lehalle
- Fonction : Auteur
Gaëtan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
James Lespinasse
- Fonction : Auteur
Jonathan Levy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1143899
- ORCID : 0000-0002-8822-816X
Stanislas Lyonnet
- Fonction : Auteur
Godeliève Morel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307400
- ORCID : 0000-0002-4132-6264
Sandrine Marlin
- Fonction : Auteur
Luisa Marsili
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307401
- ORCID : 0000-0002-6691-541X
Cyril Mignot
- Fonction : Auteur
Sophie Nambot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1202228
- ORCID : 0000-0002-9630-5049
Mathilde Nizon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781224
- ORCID : 0000-0003-2170-4210
Robert Olaso
- Fonction : Auteur
Laurent Pasquier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187505
- ORCID : 0000-0003-3985-1286
Laurine Perrin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307402
- ORCID : 0009-0004-3747-1743
Florence Petit
- Fonction : Auteur
Veronique Pingault
- Fonction : Auteur
Amélie Piton
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1184423
- ORCID : 0000-0003-0408-7468
Fabienne Prieur
- Fonction : Auteur
Audrey Putoux
- Fonction : Auteur
Marc Planes
- Fonction : Auteur
Mélanie Rama
- Fonction : Auteur
Marlène Rio
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307403
- ORCID : 0000-0003-2049-5058
Massimiliano Rossi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1253356
- ORCID : 0000-0002-5797-8152
Elise Schaefer
- Fonction : Auteur
Sophie Rondeau
- Fonction : Auteur
Pascale Saugier-Veber
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1176980
- ORCID : 0000-0002-8045-6432
Thomas Smol
- Fonction : Auteur
Sabine Sigaudy
- Fonction : Auteur
Renaud Touraine
- Fonction : Auteur
Frederic Tran Mau-Them
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1220476
- ORCID : 0000-0002-3795-9456
Aurélien Trimouille
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1278811
- ORCID : 0000-0002-3457-5684
Julien van Gils
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793492
- ORCID : 0000-0003-1497-9363
Clémence Vanlerberghe
- Fonction : Auteur
Valérie Vantalon
- Fonction : Auteur
Gabriella Vera
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1307404
- ORCID : 0000-0001-8352-5563
Marie Vincent
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1187504
- ORCID : 0000-0003-1010-5618
Alban Ziegler
- Fonction : Auteur
Olivier Guillin
- Fonction : Auteur
Dominique Campion
- Fonction : Auteur
Camille Charbonnier
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- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 1223285
- ORCID : 0000-0003-1172-0196
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Résumé
Variants of uncertain significance (VUS) are a significant issue for the molecular diagnosis of rare diseases. The publication of episignatures as effective biomarkers of certain Mendelian neurodevelopmental disorders has raised hopes to help classify VUS. However, prediction abilities of most published episignatures have not been independently investigated yet, which is a prerequisite for an informed and rigorous use in a diagnostic setting. We generated DNA methylation data from 101 carriers of (likely) pathogenic variants in ten different genes, 57 VUS carriers, and 25 healthy controls. Combining published episignature information and new validation data with a k-nearest-neighbour classifier within a leave-one-out scheme, we provide unbiased specificity and sensitivity estimates for each of the signatures. Our procedure reached 100% specificity, but the sensitivities unexpectedly spanned a very large spectrum. While ATRX, DNMT3A, KMT2D , and NSD1 signatures displayed a 100% sensitivity, CREBBP-RSTS and one of the CHD8 signatures reached <40% sensitivity on our dataset. Remaining Cornelia de Lange syndrome, KMT2A , KDM5C and CHD7 signatures reached 70–100% sensitivity at best with unstable performances, suffering from heterogeneous methylation profiles among cases and rare discordant samples. Our results call for cautiousness and demonstrate that episignatures do not perform equally well. Some signatures are ready for confident use in a diagnostic setting. Yet, it is imperative to characterise the actual validity perimeter and interpretation of each episignature with the help of larger validation sample sizes and in a broader set of episignatures.
Domaines
Génétique
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)