Mutations in ACTRT1 and its enhancer RNA elements lead to aberrant activation of Hedgehog signaling in inherited and sporadic basal cell carcinomas
Elodie Bal
(1)
,
Hyun-Sook Park
,
Zakia Belaid-Choucair
(1)
,
Hulya Kayserili
(2)
,
Magali Naville
(3)
,
Marine Madrange
(1)
,
Elena Chiticariu
,
Smail Hadj-Rabia
(4, 1)
,
Nicolas Cagnard
(5)
,
Francois Kuonen
,
Daniel Bachmann
,
Marcel Huber
,
Cindy Le Gall
(1)
,
Francine Côté
(6)
,
Sylvain Hanein
(1)
,
Rasim Özgür Rosti
,
Ayca Dilruba Aslanger
,
Quinten Waisfisz
(7)
,
Christine Bodemer
(4, 1)
,
Olivier Hermine
(8, 1)
,
Fanny Morice-Picard
(9)
,
Bruno Labeille
(10)
,
Frédéric Caux
(11)
,
Juliette Mazereeuw-Hautier
(12)
,
Nicole Philip
(13, 14)
,
Nicolas Lévy
(15, 14)
,
Alain Taieb
(9)
,
Marie-Françoise Avril
(16)
,
Denis Headon
(17)
,
Gabor Gyapay
(18)
,
Thierry Magnaldo
(19)
,
Sylvie Fraitag
(20)
,
Hugues Roest Crollius
(21)
,
Pierre Vabres
(22)
,
Daniel Hohl
(23)
,
Arnold Munnich
(24)
,
Asma Smahi
(24)
1
IMAGINE - U1163 -
Imagine - Institut des maladies génétiques
2 Department of Medical Genetics
3 IGM - Institut de génétique et microbiologie [Orsay]
4 MAGEC - Centre de référence national des Maladies Génétiques à Expression Cutanée - National Reference Center for Genodermatoses and Rare Skin Diseases
5 BIP-D - Plate Forme Paris Descartes de Bioinformatique
6 ERL 8254 - Equipe Inserm U1163 - Laboratory of molecular mechanisms of hematologic disorders and therapeutic implications
7 Department of Clinical Genetics
8 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
9 Service de génétique médicale
10 Service de Dermatologie [CHU Saint-Etienne]
11 Service de dermatologie [Avicenne]
12 Service Dermatologie [CHU Toulouse]
13 Service de Génétique
14 GMGF - Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle
15 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
16 Service de dermatologie
17 The Roslin Institute and Royal School of Veterinary Studies
18 SEG - Structure et évolution des génomes - UMR 8030
19 GC (FRE2939) - Génomes et cancer
20 Service d'anatomie pathologique [CHU Necker]
21 ENS-PSL - École normale supérieure - Paris
22 Le2i - Laboratoire Electronique, Informatique et Image [UMR6306]
23 Service de dermatologie et venereology, Hôpital de Beaumont
24 Inserm U781 - Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement
2 Department of Medical Genetics
3 IGM - Institut de génétique et microbiologie [Orsay]
4 MAGEC - Centre de référence national des Maladies Génétiques à Expression Cutanée - National Reference Center for Genodermatoses and Rare Skin Diseases
5 BIP-D - Plate Forme Paris Descartes de Bioinformatique
6 ERL 8254 - Equipe Inserm U1163 - Laboratory of molecular mechanisms of hematologic disorders and therapeutic implications
7 Department of Clinical Genetics
8 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
9 Service de génétique médicale
10 Service de Dermatologie [CHU Saint-Etienne]
11 Service de dermatologie [Avicenne]
12 Service Dermatologie [CHU Toulouse]
13 Service de Génétique
14 GMGF - Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle
15 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
16 Service de dermatologie
17 The Roslin Institute and Royal School of Veterinary Studies
18 SEG - Structure et évolution des génomes - UMR 8030
19 GC (FRE2939) - Génomes et cancer
20 Service d'anatomie pathologique [CHU Necker]
21 ENS-PSL - École normale supérieure - Paris
22 Le2i - Laboratoire Electronique, Informatique et Image [UMR6306]
23 Service de dermatologie et venereology, Hôpital de Beaumont
24 Inserm U781 - Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement
Hyun-Sook Park
- Fonction : Auteur
Magali Naville
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762969
- ORCID : 0000-0002-6821-2427
Elena Chiticariu
- Fonction : Auteur
Francois Kuonen
- Fonction : Auteur
Daniel Bachmann
- Fonction : Auteur
Marcel Huber
- Fonction : Auteur
Francine Côté
- Fonction : Auteur
- PersonId : 741554
- IdHAL : francine-cote
- ORCID : 0000-0002-6496-7566
- IdRef : 155682059
Rasim Özgür Rosti
- Fonction : Auteur
Ayca Dilruba Aslanger
- Fonction : Auteur
Olivier Hermine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 849336
Nicolas Lévy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 17086
- IdHAL : nicolas-levy
- ORCID : 0000-0001-5171-6365
- IdRef : 070193355
Hugues Roest Crollius
- Fonction : Auteur
- PersonId : 175223
- IdHAL : hugues-roest-crollius
- ORCID : 0000-0002-8209-173X
- IdRef : 134614461
Pierre Vabres
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766611
- ORCID : 0000-0001-8693-3183
- IdRef : 069799237
Résumé
Basal cell carcinoma (BCC), the most common human cancer, results from aberrant activation of the Hedgehog signaling pathway1. Although most cases of BCC are sporadic, some forms are inherited, such as Bazex–Dupré–Christol syndrome (BDCS)—a cancer-prone genodermatosis with an X-linked, dominant inheritance pattern2. We have identified mutations in the ACTRT1 gene, which encodes actin-related protein T1 (ARP-T1), in two of the six families with BDCS that were examined in this study. High-throughput sequencing in the four remaining families identified germline mutations in noncoding sequences surrounding ACTRT1. These mutations were located in transcribed sequences encoding enhancer RNAs (eRNAs)3,4,5 and were shown to impair enhancer activity and ACTRT1 expression. ARP-T1 was found to directly bind to the GLI1 promoter, thus inhibiting GLI1 expression, and loss of ARP-T1 led to activation of the Hedgehog pathway in individuals with BDCS. Moreover, exogenous expression of ACTRT1 reduced the in vitro and in vivo proliferation rates of cell lines with aberrant activation of the Hedgehog signaling pathway. In summary, our study identifies a disease mechanism in BCC involving mutations in regulatory noncoding elements and uncovers the tumor-suppressor properties of ACTRT1.
Origine : Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte