Adipose tissue lipolysis controls monocyte homeostasis
Importance de la lipolyse adipocytaire dans le contrôle de l’homéostasie des monocytes
Résumé
Monocytes are key players in innate immunity mechanisms. They originate from the bone marrow and contribute to the whole-body homeostasis maintenance by being mobilized to the blood circulation in case of injury or chronic inflammation for example. There, monocytes can either stay in the blood circulation, or be recruited to peripheral tissues where they can differentiate into macrophages. Since the 70’s the metabolic control of immune cell survival, function and fate, mostly in macrophages that are involved in numerous cardio-metabolic diseases, gained great interest from the scientific community. However, the monocyte-specific metabolic control is still ill-defined. Interestingly, in steady state, blood monocyte numbers oscillate throughout the day on a 24h basis. Moreover, we highlighted a correlation between circulating monocyte number oscillation pattern and fatty acid levels during the day. Therefore, during my Ph.D. I focused on deciphering the possible causality that unites those phenomena and more particularly on studying the impact of energetic metabolites such as fatty acids on the control of monocytes. In this purpose, we generated a genetic mouse model deficient for the lipolysis adipose tissue key enzyme, namely Atgl. Here, we show that the inhibition of adipose tissue lipolysis leads to stress and specific chronic inflammation in the brown adipose tissue, associated to a local monocyte recruitment in a CCR2-dependant manner. This brown adipose tissue monocyte recruitment was paralleled to a decrease in blood monocyte numbers. However, we failed to see alterations in the bone marrow compartment, responsible for hematopoiesis and blood cell production. Thus, we highlighted the major role of adipose tissue lipolysis and monocyte recruitment on brown adipose tissue homeostasis.
Les monocytes font partie des acteurs majeurs de l’immunité innée. Ils sont générés dans la moelle osseuse et contribuent à garantir le maintien de l’homéostasie de l’organisme en cas de blessure ou d’inflammation chronique par leur mobilisation dans le sang et leur recrutement dans les tissus où ils ont la capacité de se différencier en macrophages. Depuis les années 1970, l’étude du contrôle exercé par le métabolisme sur la survie, la fonction et le devenir des cellules immunitaires, et plus particulièrement des macrophages, impliqués dans de nombreuses pathologies cardio-métaboliques, a gagné un grand intérêt auprès de la communauté scientifique. Cependant, les données recueillies sur l’impact du métabolisme sur les monocytes restent très limitées. De façon intéressante à l’état physiologique, le nombre de monocytes dans la circulation sanguine varie au cours de la journée. De plus, nous avons mis en évidence une corrélation entre le nombre de monocytes présents dans la circulation et les taux d’acides gras circulants au cours de la journée. Ainsi, durant ma thèse je me suis intéressée à l’étude de la potentielle causalité qui unit ces deux phénomènes et plus particulièrement à l’impact des métabolites énergétiques tels que les acides gras sur le contrôle des monocytes. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle murin génétiquement déficient pour l’enzyme clé responsable de la libération des acides gras à travers la lipolyse du tissu adipeux, appelée Atgl. Nous avons pu mettre en évidence que l’altération de la lipolyse du tissu adipeux entraine un stress et une inflammation chronique spécifique du tissu adipeux brun, associés à un recrutement local massif des monocytes de façon dépendante de l’expression du récepteur aux chimiokines CCR2. Le recrutement accru des monocytes dans le tissu adipeux brun est également associé à une diminution des taux de monocytes dans la circulation sanguine. Cependant chez ces souris, nous n’avons pas observé d’altération du compartiment médullaire, siège de l’hématopoïèse et de la production des cellules sanguines. Nos résultats permettent ainsi de mettre en évidence l’importance de la lipolyse ainsi que du recrutement des monocytes sur le maintien de l’homéostasie du tissu adipeux brun.
Origine : Version validée par le jury (STAR)