Towards next generation risk assessment of chemicals : bayesian meta-analysis of human variability in metabolism and transporters and application for the derivation of pathway-related uncertainty factors
Vers la nouvelle génération d'évaluation des risques des produits chimiques : métaanalyse Bayésienne de la variabilité humaine liée au métabolisme et aux transporteurs et application à la détermination des facteurs d'incertitude liés aux voies de cinétique
Résumé
In the modern world, humans are exposed to a wide range of chemicals throughout their life. Human risk assessment of chemicals is of considerable public health importance and provides means to derive safe levels of acute and chronic exposure for subgroups of the human population including neonates, children, elderly and populations of different geographical ancestry and genetic polymorphisms. The application of pathway-related kinetic data to address human variability in the quantification of hazard has potential to reduce uncertainty and better characterize variability compared with the use of traditional default uncertainty factors. This thesis aims to 1) quantify human variability by means of Bayesian meta-analysis for a range of phase I, phase II metabolic pathways and transporters using pharmacokinetic markers of acute and chronic exposure or enzyme activity data from available probe substrate, 2) derive pathway-related variability distributions and pathway-related uncertainty factors for their future integration in physiologically based kinetic models for human risk assessment of chemicals.
Dans le monde moderne, les humains sont exposés à une vaste gamme de produits chimiques tout au long de leur vie. L'évaluation des risques des substances chimiques pour l'homme revêt une importance capitale pour la santé publique et permet de calculer des niveaux sûrs d'exposition aiguë et chronique pour des sous-groupes de la population humaine, notamment les nouveau-nés, les enfants, les personnes âgées et les populations d’origine géographique et de polymorphismes génétiques différents. L'application des données cinétiques liées aux voies métaboliques pour tenir compte de la variabilité humaine dans la quantification du danger a le potentiel de réduire l'incertitude et de mieux caractériser la variabilité par rapport à l'utilisation traditionnelle des facteurs d'incertitude par défaut. Cette thèse vise à : 1) Quantifier la variabilité humaine au moyen d'une méta-analyse Bayésienne pour plusieurs voies métaboliques de phase I, phase II et transporteurs en utilisant des marqueurs pharmacocinétiques d'exposition aiguë et chronique ou des données d'activité enzymatique pour les substrats spécifiques disponible. 2) Estimer les distributions de variabilité liées aux voies métaboliques et les facteurs d’incertitudes liés à ces voies pour leur intégration future dans les modèles physiologiques basés sur la cinétique pour l'évaluation des risques des produits chimiques pour l'Homme.
Origine : Version validée par le jury (STAR)