Mechanisms involved in tissue remodeling : role of the Notch3 signaling pathway in the heart and Connexin 43 in the kidney
Mécanismes impliqués dans le remodelage tissulaire : rôle de la voie de signalisation Notch3 dans le coeur et de la Connexine 43 dans le rein
Résumé
Renal and cardiac diseases are both major issues of public health. Therefore, my thesis project was articulated in 2 axes, one cardiac and the other renal. Notch3 plays a role in vascular physiopathology: by controlling proliferation and vascular smooth muscle cell (VSMC) maturation and this receptor is necessary for cardiac adaptation during a pressure overload. The objectives of my project were to study the effects of the Notch3 signaling pathway in mouse overexpressing this protein specifically in VSMCs (TgN3ICDSM) during hypertension (HTA), and its role during a physiological cardiac remodeling induced by a program of moderate physical training (PT). We showed that TgN3ICDSM mice develop HTA but show less cardiac hypertrophy and fibrosis in response to AngII-dependent HTA. Furthermore, heart disease regresses in Notch3-/- mice after 5 weeks of PT. Consequently, physical training may be able to counteract some defects related to the absence of Notch3. We have previously reported that the expression of the gap junction protein connexin 43 (Cx43) is abnormally induced in different models of chronic renal disease and its reduction protected against kidney disease. Thus, the aim was to evaluate Cx43 implication in acute kidney injury (AKI). We observed improved renal function and structure in Cx43+/- mice, compared with WT, after renal IR. This protective effect may be due to a limited inflammatory response. However, this protective phenotype was not observed when Cx43 was specifically deleted in endothelial or renal tubular cells. Therefore, simultaneous reduction of Cx43 in several cell types seems necessary against the progression of AKI.
Les insuffisances rénales et cardiaques demeurent des problèmes majeurs de santé publique. Ainsi, mes recherches sont articulées sur 2 axes, l’un cardiaque et l’autre rénal. Notch3 joue un rôle majeur dans la physiopathologie vasculaire: en contrôlant la prolifération et la maturation des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), ce récepteur est nécessaire à l’adaptation cardiaque lors d’une hypertension artérielle (HTA). Mes objectifs étaient d’étudier les effets de la suractivation de la signalisation de Notch3 dans les CMLV lors d’une HTA et son implication lors d’un remodelage cardiaque physiologique induit par un entrainement physique modéré (EP). Les souris surexprimant Notch3 dans les CMLV développent une HTA, mais présentent une hypertrophie cardiaque et une fibrose moindres en réponse à l’AngII. De plus, l’EP permet de contrecarrer les défauts liés à l’absence de Notch3 car la cardiopathie des souris Notch3-/- régresse après 5 semaines d’EP. La connexine 43 (Cx43), protéine constitutive des jonctions gap, est anormalement exprimée dans la néphropathie chronique et sa réduction génétique protège contre la maladie. Ainsi, nous avons évalué son rôle dans la l’insuffisance rénale aigüe (IRA). Nous avons montré que les souris Cx43+/- avaient une fonction et une structure rénales améliorées par rapport aux WT après IRA. Cette protection semble liée à une réponse inflammatoire modérée. Cependant, la délétion ciblée de Cx43 dans les cellules endothéliales ou les tubules rénaux ne semble pas reproduire le phénotype observé chez des Cx43+/-. Ainsi, la réduction simultanée de Cx43 dans plusieurs types cellulaires est indispensable contre la progression de l’IRA.
Domaines
Physiologie [q-bio.TO]
Origine : Version validée par le jury (STAR)