Calcium dynamics in cardiomyocytes of rat pulmonary veins. A heterogeneity source of arrhythmia?
Dynamique calcique dans les cardiomyocytes de veines pulmonaires de rat. Une hétérogénéité source d'arythmie ?
Résumé
Atrial Fibrillation (AF) is the most common arrhythmia. It is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality, and exposes patients to a strongly increased risk of stroke. AF is resistant to antiarrhythmic drugs, making it a significant public health problem. At an early stage, AF is due to abnormal electric foci located in the myocardial sleeves of pulmonary veins (PV). The mechanism initiating these ectopic foci is unknown. Calcium (Ca 2+ ) being frequently involved in the triggering of pro-arrhythmic electric signals, we thus hypothesized that it could also be involved in the arrhythmias occurring in the PV sleeves.
Structural and functional features of the calcium cycle are unknown in PV cardiomyocytes (CM). Therefore, we explored and compared this cycle with that of left atria (LA) and ventricle (LV) cardiomyocytes in the rat.
The study of plasma membrane architecture – through which Ca 2+ enters the cytoplasm – has required the development in ImageJ (the NIH image analysis software) of a specific algorithm for PV CM (TTorg). As opposed to LA and LV CM, the length of the transverse tubular network is variable in PV CM and its organization is very heterogeneous from one CM to another. This heterogeneity results in a variability in the spatial distribution of calcium channels (Ca v 1.2) relative to ryanodine receptors (RyR2) and therefore in a large variety of calcium transients shapes and amplitudes. These different types of CM are not randomly spread within the vein, but gathered in “islets” of CM with the same type of organization.
The kinetics of sarcoplasmic reticulum calcium reuptake by the SERCA is identical in PV and LA CM but is faster in PV than in LV CM. In contrast, the global kinetics of cytoplasmic calcium decrease by sarcolemmal mechanisms and mitochondria is faster in PV CM than in LA CM but slower than in LV CM.
Activation of β‐adrenergic receptors increases the calcium transient in a similar amplitude in PV and LA CM, but this increase is lower than the one observed in LV CM. Activation of α 1 ‐adrenergic receptors decreases the calcium transient amplitude to a greater extent in PV CM than in LA CM.
The study of isolated PV CM contractility required the development in ImageJ of a specific algorithm (SarcOptiM). Contraction amplitudes of isolated PV CM are highly heterogeneous like that of calcium transients. Unlike in LA CM, increasing the extracellularcalcium concentration or application of the L‐type calcium channel opener BayK8644 has no effect on the contraction amplitude of PV rings . These differences in responses between LA and PV CM are not due to a difference in the sensitivity of contractile proteins to Ca 2+ . Thus, PV CM do not seem to have a contractile reserve in stretch condition allowing the maximal contractile response in control conditions.
The study of spontaneous calcium releases from sarcoplasmic reticulum has revealed a higher frequency of “sparks” and “waves” in PV than in LA CM.
In conclusion, the great heterogeneity of PV CM, as well as the high frequency of spontaneous calcium release events in the cytoplasm of PV CM might explain their high arrhythmogenicity.
La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment rencontré en clinique. Elle est responsable d’une importante morbi-mortalité et d’une forte majoration du
risque d’accident vasculaire cérébral. La FA est réfractaire aux traitements pharmacologiques anti-arythmiques, elle constitue donc un problème de santé publique. À son stade initial, la FA est principalement déclenchée par des foyers d’activité électriques anormaux situés dans le manchon de cardiomyocytes (CM) des veines pulmonaires (VP). Le mécanisme à l’origine de leur génération très mal connu. Les ions calcium (Ca 2+ ) étant fréquemment impliqués dans la génération de signaux électriques arythmogènes, nous avons émis l’hypothèse qu’ils pouvaient être impliqués dans les arythmies générées dans la VP.
Les caractéristiques structurelles et fonctionnelles du cycle du Ca 2+ n’étant pas connues dans les CM de VP, nous avons donc exploré et comparé ce cycle à celui des CM d’oreillette gauche (OG) et de ventricule gauche (VG) chez le rat.
L’étude de l’architecture de la membrane plasmique – point d’entrée du Ca 2+ dans le CM – a nécessité le développement d’un algorithme d’analyse spécifique pour les CM de VP (TTorg). Contrairement aux CM d’OG et de VG, la longueur du réseau de tubules transverses (TT) est variable dans les CM de VP et son niveau d’organisation est très hétérogène d’un CM à l’autre. Cette organisation hétérogène des TT d’un CM à l’autre implique une grande variabilité de distribution spatiale des canaux calciques (Ca v 1.2) par rapport aux récepteurs de la ryanodine (RyR2) et ainsi une grande hétérogénéité de forme et d’amplitude des transitoires calciques. Ces différents types de CM ne sont pas dispersés aléatoirement au sein de la veine, mais regroupés en « îlots » de CM présentant le même type d’organisation.
Dans les CM de VP, la cinétique de recapture du Ca 2+ cytoplasmique dans le réticulum sarcoplasmique par la SERCA est identique à celle des CM d’OG, mais plus rapide que celle des CM de VG. En revanche, dans les CM de VP, la cinétique globale de diminution de la concentration calcique du cytoplasme par les mécanismes sarcolemmaux et les mitochondries est plus rapide que dans les CM d’OG, mais plus lente que dans les CM de VG.
Dans les CM de VP, la stimulation des récepteurs β 1 -adrénergiques induit une augmentation de l’amplitude du transitoire calcique identique à celle des CM d’OG mais plus faible que celle des CM de VG. La stimulation des récepteurs α 1 -adrénergique induit une diminution de l’amplitude des transitoires calcique qui est plus importante dans les CM de VP que dans ceux d’OG.
L’étude de l’amplitude de contraction des CM isolés a nécessité le développement d’un algorithme d’analyse spécifique pour les CM de VP (SarcOptiM). Cette amplitude est très hétérogène dans les CM de VP, à l’image de l’amplitude de leurs transitoires calciques. Contrairement aux anneaux isolés d’OG, la force de contraction des anneaux de VP n’est augmentée ni par l’augmentation de la concentration du Ca 2+ extracellulaire ni par le Bay K 8644, un ouvreur des canaux calciques de type L. Ces différences de réponses ne sont pas dues à une différence de sensibilité des myofilaments pour le Ca 2+ . Les CM de VP ne semblent donc pas présenter de réserve contractile dans les conditions d’étirement permettant d’obtenir une réponse contractile maximale.
L’étude des libérations calciques spontanées dans le cytoplasme des CM a montré une plus grande fréquence des sparks et des waves dans les CM de VP que dans les CM d’OG.
En conclusion, la forte hétérogénéité des CM de VP ainsi que la plus grande fréquence des libérations calciques spontanées dans leur cytoplasme pourraient expliquer le fort potentiel arythmogène des VP.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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