Model Building by Temporal Logic Constraint Solving: Investigation of the Coupling between the Cell Cycle and the Circadian Clock

Résumé : Cette dissertation explore l’utilisation de la logique temporelle et de la vérification de mod- èle en biologie des systèmes. Nous soutenons que la logique temporalle constitue un outil puis- sant pour formaliser des propriétés dynamiques à la fois complexes et imprécises permettant de caractériser un système biologique. Cet outil peut être utilisé pour partiellement automatiser la construction de modèle, comme une résolution d’un problème de satisfaction de contraintes. Tout d’abord, nous étudions l’emploi de la logique arborecente (Computation Tree Logic) pour vérifier des propriétés dynamiques dans des graphes de transitions d’états discrets asyn- chrones, dérivés de modèles logiques du cycle cellulaire mammifère. La modélisation logique fournit une description qualitative et potentiellement non-déterministe d’un système biologique. Elle offre un cadre utile pour rendre compte des diverses propriétés dynamiques observées dans différentes conditions au sein d’un modèle générique. Nous développons une approche de vérification itérative de propriétés pour assister la construction et la mise à jour de modèles logiques. Puis, nous considérons des modèles quantitatifs déterministes. Pour de tels modèles, des propriétés sur les oscillations, telles que pseudo-période ou pseudo-phase, peuvent être formalisées par des contraintes quantitatives en logique du premier ordre à temps linéaire (First- Order Linear Time Logic, FO-LTL). Un modèle continu peut fournir une description précise des mécanismes impliqués dans un réseau de régulations complexe, ainsi qu’une prédiction quan- titative de ses dynamiques. Cependant, une difficulté bien connue associée à cette approche provient du grand nombre de paramètres cinétiques, qui sont souvent mal caractérisés. Afin de répondre à ce problème, nous implémentons deux stratégies complémentaires pour améliorer l’efficacité de la résolution de contraintes dynamiques sur un horizon de temps fini. Une première approche exploite la définition d’une liste de motifs de logique temporelle fréquemment utilisés, associés à des solveurs de contraintes dédiés. Dans la deuxième approche, nous définissons et appliquons des règles de simplification de trace permettant de réduire la trace à analyser sans perte d’information. Nous montrons que cette approche permet de calibrer des modèles de haute dimension sur des données quantitatives sur cellule individuelle. Elle est appliquée au couplage de modèles du cycle cellulaire et de l’horloge circadienne mammifères. Comprendre la relation entre ces deux rythmes moléculaires est un problème important dans le domaine de la chronobiologie. Nous déduisons différentes hypothèses de couplage et étudions leurs conséquences.
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Thèse
Quantitative Methods [q-bio.QM]. Université Paris Diderot, 2016. English
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Contributeur : Pauline Traynard <>
Soumis le : lundi 28 novembre 2016 - 12:12:00
Dernière modification le : mardi 24 avril 2018 - 17:20:14
Document(s) archivé(s) le : lundi 20 mars 2017 - 17:52:53

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Pauline Traynard. Model Building by Temporal Logic Constraint Solving: Investigation of the Coupling between the Cell Cycle and the Circadian Clock . Quantitative Methods [q-bio.QM]. Université Paris Diderot, 2016. English. 〈tel-01404060〉

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