Modeling, digital simulation and analysis of nanoparticles-X ray interaction. Applications to augmented radiotherapy.
Modélisation, simulation et analyse numériques de l'interaction nanoparticules - rayons X. Applications à la radiothérapie augmentée.
Résumé
The work that has been carried out during this PhD thesis is divided into three main parts that are related to the use of metallic nanoparticles to enhance the effects of radiation therapy. Until now, this particular use of nanoparticles has only been limited to preclinical trials apart from a single nano-object which is currently tested in phases I and II clinical trials in the Institut Gustave Roussy of Villejuif, France. The first part of this study is a bibliographic research that has been published as a review article in an international journal. The latter identifies the key parameters responsible for the enhancement of radiation therapy by nanoparticles. Following this part, the observation was made that the preclinical research in nanomedicine is longer and more expensive than for classical macromolecules. That is why, in order to improve this preclinical step, a Monte Carlo simulation platform of nanoparticles ? X rays interactions has been developed. The aim of this platform is to perform a quick and reliable in silico ranking of radiosensitizing nanoparticles in orderto efficiently identify the nanostructures with the most promising properties. The second part of this thesis consists of a robustness analysis of the latter simulator, aiming to identify its intrinsic variability parameters and to quantify their influence on the variability of the results. Three parameters have been identified as critical simulation parameters and should be kept constant between studies. Finally, a third part deals with the application of the simulation platform to the virtual screening of radiosensitizing nanoparticles. A predictive in silico / in vitro and in silico / in cellulo analysis are carried out in this section. Promising results (acceptable matching between simulator's predictions and in cellulo results) obtained during this last phase were also submitted for publication in an international journal.
Les travaux présentés dans le cadre de cette thèse sont divisés en trois grandes parties qui concernent l'utilisation des nanoparticules métalliques pour augmenter les effets de la radiothérapie. Cette utilisation très particulière des nanoparticules n'a fait l'objet, jusqu'à présent, que d'études précliniques sauf un nano-objet qui fait actuellement l'objet de phases cliniques I et II à l'Institut Gustave Roussy de Villejuif, France. La première partie est une recherche bibliographique qui s'est concrétisée par la parution d'un état de l'art dans une revue internationale. Ce dernier identifie les paramètres jouant un rôle clef dans l'augmentation de la radiothérapie par les nanoparticules. Suite à cette étude de la littérature, le constat a été fait que la recherche préclinique en nanomédecine est plus longue et plus onéreuse que celle qui s'intéresse aux objets (macro-molécules) de taille standard. C'est pour améliorer cette prise en charge préclinique qu'une plate-forme informatique de simulation Monte-Carlo des interactions nanoparticules à rayons X a été développée. Cette dernière ayant pour objectif de réaliser un classement in silico rapide et fiable des nanoparticules radio-sensibilisantes permettant d'identifier de façon efficiente les nanostructures présentant les propriétés les plus prometteuses. La seconde partie de cette thèse consiste en une analyse de robustesse de ce simulateur, visant à identifier les paramètres de variabilité intrinsèques au simulateur et à quantifier leur influence sur la variation des résultats. Trois paramètres ont été identifiés comme paramètres critiques de simulation et doivent être maintenus constants entre les différentes études. Enfin, une troisième partie traite de l'application de cet outil de simulation au screening virtuel de nanoparticules radiosensibilisantes. Dans cette partie sont réalisées une analyse de prédiction in silico / in vitro et une analyse de prédiction in silico / in cellulo. Les résultats très encourageants (correspondance acceptable entre les prédictions du simulateur et les résultats in cellulo) obtenus durant cette dernière phase ont également fait l'objet d'une soumission à publication dans une revue internationale.
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