The Role of Inflammation on Antigen Presenting Cells Rheology : Perspectives for T Lymphocyte Activation
Rôle de l’Inflammation sur la Rhéologie des Cellules Présentatrices d’Antigène : Perspectives pour l’Activation du Lymphocyte T
Résumé
T Lymphocyte activation is a crucial event in immune responses, since it is the first and necessary step for the initiation of adaptative responses. During this activation process, the T lymphocyte forms a contact with myeloid antigen presenting cells, the only cells able to trigger the engagement of the T cell receptor. While myeloid antigen presenting cells have various shape and sizes, T cell activation requires cytoskeleton remodeling. Besides, it has been shown that T lymphocytes may exert forces on antigen presenting cells, and that T cell signaling can be triggered after purely mechanical sollicitation of the TCR : these are all clues for T cell mecanosensitivity during activation. We thus took advantage of the emerging field of cell biomechanics, for the understanding of these phenomena. We first measured the mechanical properties of antigen presenting cells, and their mo- dification upon inflammatory treatments. We discovered that the presenting cells rigidity span over a very wide range, and that it can be affected by inflammatory conditions. The evolution of rigidity upon inflammation was independent of the evolution of maturation molecules at the cell surface. We therefore identified rigidity as a new marker of inflammation. Following these results, we conducted experiments in order to decipher the underlying molecular mechanisms to these varying rigidities. We observed that while the composition of each cell type in cytoskeleton proteins is very variable, it re- mains stable throughout inflammatory treatments. This suggests that the differentiation in a myeloid type implies deep structural modifications, that are likely to be coupled to functional changes. Last, we developped a protocol for the fabrication of soft gels of controled rigidity. We then used these gels for T lymphocyte activation on substrates of varying rigidity, and the preliminary results of these experiments are presented. Overall, by providing the rigidity range to which T lymphocyte is exposed during the interaction with myeloid antigen presenting cells, this study establishes a solid basis for further investigation of T lymphocyte mecanosensitivity.
L’activation du lymphocyte T est une étape cruciale de la réponse immunitaire, car c’est l’étape initiale permettant d’orchestrer la réponse adaptative, ciblée contre un type de pathogène particulier. Au cours de cette activation, le lymphocyte T entre en contact avec des cellules présen- tatrices d’antigène d’origine myéloïde, seules capables de déclencher l’engagement des récepteurs du lymphocyte T. Alors que les cellules présentatrices sont de taille et de forme variée, il se trouve que cette étape d’activation met en jeu un remodelage du cytosquelette, que le lymphocyte T est capable d’exercer des forces sur les cellules présentatrices, et que l’activation du lymphocyte T peut-être in- duite par une simple force mécanique exercée sur le TCR : autant d’indices de la mécano-sensibilité du lymphocyte T. Nous avons donc mis à profit les connaissances d’une science nouvelle, la biomécanique cellulaire, pour la compréhension de ces phénomènes de mécano-sensibilité. Nous avons tout d’abord mesuré les propriétés mécaniques de cellules présentatrices d’antigène myéloïdes, et les variations de ces propriétés après traitement par différents facteurs inflammatoires. Nous y avons découvert que les cellules présentatrices présentent des rigidités différentes, qui évoluent après traitements inflam- matoires, et cela indépendamment de l’évolution des marqueurs de présentation antigénique que l’on trouve à leur surface. Nous avons donc identifié la rigidité comme un nouveau marqueur d’inflam- mation. A la suite des résultats de ces expériences, nous avons tenté de déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-jacents aux différences de rigidité observées. Si les concentrations en protéines du cytosquelette varient d’un type cellulaire à l’autre, leur composition respective reste stable lors des traitements inflammatoires, ce qui indique que la différentiation en type cellulaire myéloïde implique des changements structurels profonds, qui sont probablement en lien avec leurs fonctions cellulaires. Enfin, nous avons mis au point un protocole pour la fabrication de gels mous de rigidité contrôlée, que nous avons ensuite utilisés pour l’activation des lymphocytes T. Les résultats préliminaires de l’influence de la rigidité du substrat sur l’activation du lymphocyte T sont présentés. Dans l’ensemble, en fournissant la gamme physiologique de rigidité à laquelle le lymphocyte T est soumis lors de son interaction avec les cellules présentatrices, cette étude constitue une base solide pour l’investigation de la mécano-sensibilité du lymphocyte T.
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