Pathophysiological relevance of peroxisome proliferators activated receptors (PPAR) to joint diseases – the pro and con of agonists
Rôle des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) en physiopathologie articulaire : intérêts et limites des agonistes
Résumé
Peroxisome proliferators activated receptors (PPAR) are ligand-inducible nuclear transacting factors comprising three subtypes, PPARα, PPARβ/δ and PPARγ, which play a key role in lipids and glucose homeostasis. All PPAR subtypes have been identified in joint or inflammatory cells and their activation resulted in a transcriptional repression of pro-inflammatory cytokines (IL-1, TNFα), early inflammatory genes (NOS2, COX-2, mPGES-1) or matrix metalloproteases (MMP-1, MMP-13), at least for the γ subtype. PPAR full agonists were also shown to stimulate IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) production by cytokine-stimulated articular cells in a subtype-dependent manner. These anti-inflammatory and anti-catabolic properties were confirmed in animal models of joint diseases where PPAR agonists reduced synovial inflammation while preventing cartilage destruction or inflammatory bone loss, although many effects required much higher doses than needed to restore insulin sensitivity or to lower circulating lipid levels. However, these promising effects of PPAR full agonists were hampered by their ability to reduce the growth factor-dependent synthesis of extracellular matrix components or to induce chondrocyte apoptosis, by the possible contribution of immunosuppressive properties to their anti-arthritic effects, by the increased adipocyte differentiation secondary to prolonged stimulation of PPARγ, and by a variable contribution of PPAR subtypes depending on the system. Clinical data are scarce in rheumatoid arthritis (RA) patients whereas thousands of patients worldwilde, treated with PPAR agonists for type 2 diabetes or dyslipidemia, are paradoxically prone to suffer from osteoarthritis (OA). Whereas high dosage of full agonists may expose RA patients to cardiovascular adverse effects, the proof of concept that PPAR agonists have therapeutical relevance to OA may benefit from an epidemiological follow-up of joint lesions in diabetic or hyperlipidemic patients treated for long periods of time with glitazones or fibrates. Additionally, cellular and animal studies are required to assess whether partial agonists of PPAR (SPPARMs) may preserve therapeutical properties with potentially less safety concern.
Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont des facteurs de transcription inductibles par des ligands dont il existe trois sous-types, PPARα, PPARβ/δ et PPARγ jouant un rôle primordial dans le métabolisme des lipides et l'homéostasie du glucose. Ces trois sous-types sont également exprimés dans les cellules résidentes de l'articulation et celles de l'infiltrat inflammatoire, et leur activation réprime l'expression de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNFα), de gènes précoces de l'inflammation (iNOS, COX-2, mPGES-1) ou de métalloprotéases matricielles (MMP-1, MMP-13), tout du moins pour le sous-type γ. Les agonistes de PPAR sont également capables de stimuler la production de l'antagoniste du récepteur à l'IL-1 (IL-1Ra) par les cellules articulaires soumises à un stimulus cytokinique. Ces potentialités anti-inflammatoires et anti-cataboliques ont été confirmées dans des modèles animaux d'arthropathie, dans lesquels les agonistes de PPAR diminuent l'inflammation synoviale et préviennent la destruction du cartilage ou la perte osseuse inflammatoire, même si les posologies requises sont très supérieures à celles permettant de normaliser les taux circulants de lipides ou de rétablir la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline. Ces effets prometteurs des agonistes sont cependant pondérés par leur capacité à diminuer l'effet trophique des facteurs de croissance sur la biosynthèse des composants matriciels ou à provoquer une apoptose chondrocytaire, par leur effet immunosuppresseur responsable d'une surestimation des propriétés anti-inflammatoires dans les polyarthrites expérimentales, par le renforcement de la différenciation adipocytaire lors d'une stimulation prolongée de PPARγ, et par la contribution variable des sous-types selon le système expérimental. Les données cliniques restent anecdotiques dans la polyarthrite rhumatoïde alors que, paradoxalement, des milliers de patients qui sont traités quotidiennement par des agonistes de PPAR pour un diabète de type 2 ou une dyslipidémie, souffrent conjointement d'arthrose. Alors que les fortes posologies d'agonistes exposeraient les patients polyarthritiques à un risque important d'effets indésirables, notamment cardiovasculaires, la démonstration de l'intérêt des agonistes de PPAR dans l'arthrose pourrait être apportée par une étude épidémiologique de l'incidence ou de l'évolution de la maladie arthrosique chez les patients diabétiques et/ou dyslipidémiques traités par des glitazones ou des fibrates. Il sera également opportun d'étudier si des agonistes partiels de PPAR permettront de conserver certaines potentialités thérapeutiques tout en diminuant le risque d'effets indésirables.
Origine : Publication financée par une institution