Identification and characterization of a new Rac1 inhibitor for therapeutic purposes : implication in bronchial physiopathologies and oncology
Identification et caractérisation d’un nouvel inhibiteur de Rac1 à visée thérapeutique : implication en physiopathologies bronchiques et oncologie
Résumé
The Rac1 GTPase regulates many essential cellular processes such as migration, contraction and proliferation. Modification of its expression and/or activity is associated with many pathologies notably cardiovascular. The first part of my thesis consisted in determining the role of Rac1 in bronchial smooth muscle cells (bSMC) during severe asthma. Using different in vivo and in vitro approaches, I demonstrated the key role of Rac1 in the contraction and proliferation of bSMCs. My results show an overactivation of Rac1 in a mouse model of severe allergic asthma. This Rac1 hyperactivity contributes to bronchial hyperreactivity and airway remodelling. These results demonstrate the role of Rac1 in severe asthma. The second part of my thesis consisted in developing and characterising a new Rac1 inhibitor. The analysis of the dynamic structure of Rac1 allowed to define an original pharmacophore. An in silico screening approach, in vitro and ex vivo tests allowed the identification of a new Rac1 inhibitor, A41. The characterisation of this molecule demonstrated that A41 is the first Rac-specific, reversible and competitive GTP inhibitor. As Rac1 is a major player in tumorigenesis, the therapeutic value of A41 was evaluated in a triple negative breast cancer model. My results show that chronic treatment with A41 reduces metastasis and improves survival in mice. These results demonstrate the therapeutic efficacy of this novel Rac1 inhibitor.
La GTPase Rac1 régule de nombreux processus cellulaires essentiels tels que la migration, la contraction et la prolifération. Une modification de son expression et/ou de son activité est associée à de nombreuses pathologies notamment cardiovasculaires. La première partie de ma thèse a consisté à déterminer le rôle de Rac1 dans les cellules musculaires lisses bronchiques (CMLb) au cours de l’asthme sévère. Par différentes approches in vivo et in vitro, j’ai mis en évidence le rôle clé de Rac1 dans la contraction et la prolifération des CMLb. Mes résultats montrent une suractivation de Rac1 dans un modèle murin d’asthme allergique sévère. Cette hyperactivité de Rac1 contribue à l’hyperréactivité bronchique et au remodelage des voies aériennes. Ces résultats démontrent le rôle de Rac1 dans l’asthme sévère. La seconde partie de ma thèse a consisté à développer et à caractériser un nouvel inhibiteur de Rac1. L’analyse de la structure dynamique de Rac1 a permis de définir un pharmacophore original. Une approche de screening in silico, de tests in vitro et ex vivo ont permis d’identifier un nouvel inhibiteur de Rac1, l’A41. La caractérisation de cette molécule a démontré que l’A41 est le premier inhibiteur spécifique de Rac, réversible et compétitif du GTP. Rac1 étant un acteur majeur dans la tumorigenèse, l’intérêt thérapeutique de l’A41 a été évalué dans un modèle de cancer du sein triple négatif. Mes résultats montrent qu’un traitement chronique à l’A41 permet de réduire la formation de métastases et d’améliorer la survie des animaux. Ces résultats démontrent l’efficacité thérapeutique de ce nouvel inhibiteur de Rac1.
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)