Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders

Thomas Husson (1, 2, 3) , François Lecoquierre (2, 4) , Gaël Nicolas (2, 4) , Anne-Claire Richard (2, 4) , Alexandra Afenjar (5) , Séverine Audebert-Bellanger (6) , Catherine Badens (7) , Frédéric Bilan (8) , Varoona Bizaoui (9) , Anne Boland (10) , Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron (11) , Elise Brischoux-Boucher (12) , Céline Bonnet (13, 14) , Marie Bournez (15) , Odile Boute (16) , Perrine Brunelle (17) , Roseline Caumes (16) , Perrine Charles (18) , Nicolas Chassaing (19) , Nicolas Chatron (20, 21) , Benjamin Cogné (22) , Estelle Colin (23) , Valérie Cormier-Daire (24, 25) , Rodolphe Dard (26) , Benjamin Dauriat (27) , Julian Delanne (28, 29) , Jean-François Deleuze (10) , Florence Demurger (30) , Anne-Sophie Denommé-Pichon (28, 29) , Christel Depienne (31) , Anne Dieux (16) , Christèle Dubourg (32, 33) , Patrick Edery (34, 21) , Salima El Chehadeh (35, 36, 37) , Laurence Faivre (38, 29) , Patricia Fergelot (39) , Mélanie Fradin (33) , Aurore Garde (38, 29) , David Geneviève (40) , Brigitte Gilbert-Dussardier (41) , Cyril Goizet (42, 43) , Alice Goldenberg (2, 44) , Evan Gouy (45, 21) , Anne-Marie Guerrot (2, 44) , Anne Guimier (25) , Inès Harzalla (46) , Delphine Héron (47) , Bertrand Isidor (22) , Didier Lacombe (39, 43) , Xavier Le Guillou Horn (48, 41) , Boris Keren (18) , Alma Kuechler (31) , Elodie Lacaze (49) , Alinoë Lavillaureix (32) , Daphné Lehalle (18) , Gaëtan Lesca (21) , James Lespinasse (50) , Jonathan Levy (51) , Stanislas Lyonnet (25, 24) , Godeliève Morel (52) , Nolwenn Jean-Marçais (33) , Sandrine Marlin (25) , Luisa Marsili (16) , Cyril Mignot (18) , Sophie Nambot (29) , Mathilde Nizon (22) , Robert Olaso (10) , Laurent Pasquier (33) , Laurine Perrin (46) , Florence Petit (17) , Veronique Pingault (25, 24) , Amélie Piton (35) , Fabienne Prieur (46) , Audrey Putoux (34) , Marc Planes (6) , Sylvie Odent (33, 32) , Chloé Quélin (33) , Sylvia Quemener-Redon (53, 6) , Mélanie Rama (16) , Marlène Rio (25) , Massimiliano Rossi (34, 21) , Elise Schaefer (35) , Sophie Rondeau (25) , Pascale Saugier-Veber (2, 4) , Thomas Smol (17) , Sabine Sigaudy (7) , Renaud Touraine (46) , Frederic Tran Mau-Them (38, 54) , Aurélien Trimouille (39) , Julien van Gils (39) , Clémence Vanlerberghe (16) , Valérie Vantalon (51) , Gabriella Vera (2, 4) , Marie Vincent (22) , Alban Ziegler (23) , Olivier Guillin (2, 4) , Dominique Campion (2, 4) , Camille Charbonnier (1, 4)

1 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 CBG - Cancer and Brain Genomics
3 Centre Hospitalier du Rouvray
4 CHU Rouen
5 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
6 CHRU Brest - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest
7 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
8 LNEC [Poitiers] - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques
9 Hopital Estran
10 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
11 Centre hospitalier de Valence
12 Centre de génétique humaine [CHRU Besançon]
13 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
14 Service de Génétique [CHRU Nancy]
15 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
16 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
17 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 Service Génétique Médicale [CHU Toulouse]
20 PGNM - Pathophysiologie et génétique du neurone et du muscle
21 HCL - Hospices Civils de Lyon
22 Institut du Thorax [Nantes]
23 Service de génétique [Angers]
24 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
25 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
26 CHI Poissy - Saint-Germain-en-Laye
27 CHU Limoges
28 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
29 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
30 CHBA - Centre hospitalier Bretagne Atlantique (Morbihan)
31 Institute of Human Genetics - Institut für Humangenetik [Essen]
32 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
33 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
34 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
35 IGMA - Institut de génétique médicale d’Alsace
36 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
37 LGM - Laboratoire de Génétique Médicale
38 Equipe GAD (LNC - U1231)
39 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
40 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
41 Service de Génétique Médicale [CHU Poitiers]
42 INCIA - Institut de Neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine
43 CHU de Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
44 Service de Génétique [CHU Rouen]
45 MeLiS - Mécanismes en sciences intégratives du vivant
46 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
47 CHU Trousseau [APHP]
48 LMA [Poitiers] - Laboratoire de mathématiques et applications [UMR 7348]
49 Groupe Hospitalier du Havre
50 Centre Hospitalier Métropole Savoie [Chambéry]
51 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
52 Service de génétique clinique [Rennes]
53 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
54 UF6254 - Unité fonctionnelle d' Innovation en Diagnostic Génomique des Maladies Rares (CHU Dijon)

Variants of uncertain significance (VUS) are a significant issue for the molecular diagnosis of rare diseases. The publication of episignatures as effective biomarkers of certain Mendelian neurodevelopmental disorders has raised hopes to help classify VUS. However, prediction abilities of most published episignatures have not been independently investigated yet, which is a prerequisite for an informed and rigorous use in a diagnostic setting. We generated DNA methylation data from 101 carriers of (likely) pathogenic variants in ten different genes, 57 VUS carriers, and 25 healthy controls. Combining published episignature information and new validation data with a k-nearest-neighbour classifier within a leave-one-out scheme, we provide unbiased specificity and sensitivity estimates for each of the signatures. Our procedure reached 100% specificity, but the sensitivities unexpectedly spanned a very large spectrum. While ATRX, DNMT3A, KMT2D , and NSD1 signatures displayed a 100% sensitivity, CREBBP-RSTS and one of the CHD8 signatures reached <40% sensitivity on our dataset. Remaining Cornelia de Lange syndrome, KMT2A , KDM5C and CHD7 signatures reached 70–100% sensitivity at best with unstable performances, suffering from heterogeneous methylation profiles among cases and rare discordant samples. Our results call for cautiousness and demonstrate that episignatures do not perform equally well. Some signatures are ready for confident use in a diagnostic setting. Yet, it is imperative to characterise the actual validity perimeter and interpretation of each episignature with the help of larger validation sample sizes and in a broader set of episignatures.

Domaines: Génétique

Thomas Husson, François Lecoquierre, Gaël Nicolas, Anne-Claire Richard, Alexandra Afenjar, et al.. Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders. European Journal of Human Genetics, 2024, 32 (2), pp.190-199. ⟨10.1038/s41431-023-01474-x⟩. ⟨hal-04283066⟩