Inhibition de l’érythropoïèse par la voie TNFα/sphingomyélinase/céramide : rôle du réseau de régulation microARN/facteurs de transcription et impact sur l’autophagie

Résumé : L’anémie est un symptôme fréquent chez les patients atteints de cancer. La libération de la cytokine pro-inflammatoire TNFα, un inhibiteur connu de l’érythropoïèse, en est l’une des causes. L’érythropoïèse est un processus nécessitant l’arrêt de la prolifération et l’autophagie. Les résultats précédents ont montré que le TNFα inhibe l’expression des marqueurs érythroïdes et module l’expression de facteurs de transcription (FT) hématopoïétiques. Notre objectif est d’étudier l’implication de la voie TNFα/sphingomyélinase (SMase)/céramide dans l’inhibition de l’érythropoïèse en utilisant des cellules souches hématopoïétiques CD34+ induites à se différencier par l’érythropoïétine recombinante (Epo). Par l’utilisation de céramides exogènes, de SMase bactérienne et d’inhibiteurs de SMases, nous montrons l’implication de la voie SMase/céramide dans l’inhibition de l’expression des marqueurs érythroïdes mais également dans l’induction de la différenciation myéloïde avec une augmentation de l’expression du CD11b. Cet effet sur la différenciation est corrélé à la modulation du réseau FT/miR impliquant GATA-1, GATA-2 et PU.1 et les miR-144, 451, 155, 146a et 223. De plus, l’analyse par microscopie électronique à transmission, l’absence de formation de punctae GFP-LC3 et l’accumulation de SQSTM1/p62 montrent que le TNFα et les céramides inhibent l’autophagie induite par l’Epo. L’analyse des protéines impliquées dans la régulation de l’autophagie montre que le TNFα et les céramides activent mTOR. Son implication est confirmée par l’utilisation de rapamycine et l’inhibition de ULK1 et Atg13. De plus, le TNFα et les céramides inhibent l’expression de bécline 1 et de la formation du complexe Atg5-Atg12. Ces résultats démontrent que la voie TNFα/SMase/céramide joue un rôle dans l’homéostasie hématopoïétique par l’inhibition de l’érythropoïèse au profit de la myélopoïèse, en impactant les réseaux de régulation FT/miR et le processus d’autophagie
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Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université de Lorraine, 2017. Français. 〈NNT : 2017LORR0225〉
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Soumis le : vendredi 15 juin 2018 - 10:30:07
Dernière modification le : mercredi 20 juin 2018 - 01:10:29
Document(s) archivé(s) le : lundi 17 septembre 2018 - 16:20:14

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Marion Orsini. Inhibition de l’érythropoïèse par la voie TNFα/sphingomyélinase/céramide : rôle du réseau de régulation microARN/facteurs de transcription et impact sur l’autophagie. Médecine humaine et pathologie. Université de Lorraine, 2017. Français. 〈NNT : 2017LORR0225〉. 〈tel-01816339〉

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