Adhesion of leukocytes on endothelium and interactions of mechanotransduction pathways on endothelial cell
Adhésion leucocytes-endothélium et interaction des voies de mécano-transduction chez la cellule endothéliale
Résumé
Many biochemical and mechanical factors are involved in cardio-vascular diseases, such atherosc lerosis, thrombosis and inflammation. Chemotactic substances secreted by damaged tissues induce bi-directional activation of both leukocytes and endothe lial cells (EC) to generate leukocyte/endothelium adhesion whereas
local hemodynamic changes induce morphological and functional modifications on EC through a mechanotransduction process. The aim of this study was to investigate adhesion forces of leukocytes on 3 biological substrates (fibrinogen, EC and activated EC) with flow chamber system and mechanotransductor interactions during early and late response of EC. First adhesion force of leukocytes on the substrate depends of their activation state, of adhesion molecules localization and expression on cell surface whereas detachment process depends of the substrate.
Second, we completed the mechano-transduction model. Flow stimulation of EC acts through the liaison site of integrins to induce the formation of [alpha]v[beta]3 integrin-Shc complexes which are partly dependent of intracellular calcium concentration and Gi-prote in activity. This carly response of EC is necessary to flow-dependent JNK late response by the liaison site of integrins and whieh depends of intracellular calcium concentration and Gi-protein activity.
Ali of these results suggest that biochemical and hemodynamic modifications of local environment modulate cell functions during atherogenesis, thrombosis and inflammation.
Différents facteurs biochimiques et mécaniques sont à l'origine des troubles cardio-vasculaires et notamment l'athérosclérose, la thrombose ou l'inflammation. Les substances chimiotactiques secrétées par les tissus lésés induisent l'activation bi-directionnelle des leucocytes et des cellules endothéliales (CE) conduisant
notamment à l'adhésion leucocyte/endothélium alors que les variations des conditions hémodynamiques locales conduisent à des changements morphologiques et fonctionnels des CE via un phénomène de mécanotransdcution.
L'objectif de ce travail a été d'étudier, dans un premier temps, les forces d'adhésion des leucocytes à des substrats biologiques (fibrinogène, CE quiescentes et CE stimulées) à l'aide d'un système en flux. Dans un deuxième temps, l'étude des interactions entre différentes molécules impliquées dans 2 étapes (précoce et plus tardive) de la mécano-transduction a été réalisé.
Nos résultats ont montré que la force d'adhésion des leucocytes à leurs substrats est fonction de leur état d'activation, de l' expression et de la distribution des molécules d'adhésion, tandis que le processus du détachement dépend de la nature du substrat. Par ailleurs, nous avons compété le schéma de la mécano-
transduction. La stimulation mécanique des CE induit la formation rapide de nouveaux complexes intégrines avf33-protéine Shc via le site de liaison des intégrines à leur ligand. De plus, leur formation est dépendante en partie de la concentration intracellulaire de Ca2+ et de l'activité des protéines Gi. Cette étape précoce est, de plus, indispensable à l'activité JNK en aval, via le site de liaison des intégrines, la présence de calcium intracellulaire et l'activité catalytique des protéines Gi. L'ensemble de ces études suggère que les modifications biochimiques et hémodynamiques de l'environnement local modulent la fonctionnalité des cellules impliquées dans l'athérogénèse, la thrombose et l'inflammation.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)