Combination Therapy with Oral Treprostinil for Pulmonary Arterial Hypertension. A Double-Blind Placebo-controlled Clinical Trial
R James White
(1)
,
Carlos Jerjes-Sanchez
(2)
,
Gisela Martina Bohns Meyer
(3)
,
Tomas Pulido
(4)
,
Pablo Sepulveda
(5)
,
Kuo Yang Wang
(6)
,
Ekkehard Grünig
(7)
,
Shirish Hiremath
(8)
,
Zaixin Yu
(9)
,
Zhang Gangcheng
(10)
,
Wei Luen James Yip
(11)
,
Shuyang Zhang
(12)
,
Akram Khan
(13)
,
C. Deng
(14)
,
Rob Grover
(15)
,
Victor Tapson
(16)
,
R. James White
,
Graciela Noemi Svetliza
,
Adrian Jose Lescano
,
Guillermo Roberto Bortman
,
Fabian Antonio Diez
,
Christian Edgardo Botta
,
John Fitzgerald
,
Eelke Feenstra
,
Fiona Dawn Kermeen
,
Anne Margaret Keogh
,
Trevor John Williams
,
Peter Paul Yousseff
,
Benjamin Joh-Han Ng
,
David Mcnaughton Smallwood
,
Nathan Brent Dwyer
,
Martin Russell Brown
,
Irene Lang
,
Regina Steringer-Mascherbauer
,
Jaquelina Sonoe Ota Arakaki
,
Frederico Thadeu Assis Figueiredo Campos
,
Ricardo de Amorim Correa
,
Rogerio de Souza
,
Gisela Bohns Meyer
,
Maria Auxiliadora Carmo Moreira
,
Hugo Hyung Bok Yoo
,
Monica Silveira Lapa
,
John Swiston
,
Naushad Hirani
,
Sanjay Mehta
,
Evangelos Michelakis
,
Pablo Andres Sepulveda
,
Monica Maria Zagolin Blancaire
,
Jimming Liu
,
Zhang Shuyang
,
Lei Pan
,
Bao Chunde
,
Yi Qun
,
Cheng Xiaoshu
,
Yu Zaixin
,
Xinli Li
,
Yao Hua
,
Xianyang Zhu
,
Yundai Chen
,
Cheng Zhaozhong
,
Yuanhua Yang
,
Zhou Daxin
,
Shen Jieyan
,
Jens Erik Nielsen-Kudsk
,
Jorn Carlsen
,
Arnaud Bourdin
,
Eric Hachulla
,
Claire Dromer
,
Ari Chaouat
,
Martine Reynaud-Gauber
,
Marie-France Seronde
,
Hans Klose
,
Michael Halank
,
Gert Hoffken
,
Ralf Ewert
,
Stephan Rosenkranz
,
Ulrich Kruger
,
Juliane Kronsbein
,
Barbara Monika Hauptmeier
,
Andrea Koch
,
Matthias Held
,
Tobias Johannes Lange
,
Claus Neurohr
,
Heinrike Wilkens
,
Hubert Rolf Wilhelm Wirtz
,
Stavros Konstantinides
,
Paraskevi Argyropoulou-Pataka
,
Stylianos Orfanos
,
Prafulla Gopinath Kerkar
,
Pujar Venkateshacharya Suresh
,
Hemang Ashwinkumar Baxi
,
Abraham Oomman
,
Rajpal Kanaklal Abhaichand
,
Padma Kumar Edla Arjun
,
Vijay Chopra
,
Rahul Mehrotra
,
Rajeev Kumar Rajput
,
Jitendra Pal Singh Sawhney
,
Subir Bimalendu
,
Kamal Harishchandra Sharma
,
Bhagavathula Kutumba Srinivasa Sastry
,
Mordechai Reuben Kramer
,
Michael Jonathan Segel
,
Issahar Ben-Dov
,
Neville Berkman
,
Mordechai Yigla
,
Yochai Adir
,
Michael D’alto
,
Carmine Dario Vizza
,
Laura Scelsi
,
Patrizio Vitulo
,
Tomas Rene Pulido
,
Anko Boonstra
,
Madelon Clementina Vonk
,
Bozena Sobkowicz
,
Tatiana Mularek-Kubzdela
,
Adam Torbicki
,
Piotr Podolec
,
Lim Soo Teik
,
Hyuk-Jae Chang
,
Hyung-Kwan Kim
,
Jun-Bean Park
,
Sung-A Chang
,
Duk-Kyung Kim
,
Wook-Jin Chung
,
Jong-Min Song
,
Magnus Nissell
,
Clara Hjalmarsson
,
Bengt Rundqvist
,
Wei-Chun Huang
,
Chin-Chang Cheng
,
Chih-Hsin Hsu
,
Hsao-Hsun Hsu
,
Kuo-Yang Wang
,
John Gerard Coghlan
,
David Gerard Kiely
,
Joanna Wanda Pepke-Zaba
,
James Lawrence Lordan
,
Paul Anthony Corris
,
Linda Cadaret
,
Sif Hansdottir
,
Ronald Jack Oudiz
,
David Badesch
,
Michael Mathier
,
Robert Schilz
,
Nicholas Hill
,
Aaron Waxman
,
Catherine Markin
,
Diane Lynn Zwicke
,
Micah Fisher
,
Veronica Franco
,
Namita Sood
,
Myung Park
,
Roblee Allen
,
Jeremy Feldman
,
Vijay Balasubramanian
,
Vandana Kavita Seeram
,
Abubakr Bajwa
,
Austin Thompson
,
Christina Migliore
,
Jean Elwing
,
John Mcconnell
,
Jinesh Mehta
,
Franck Farzad Rahaghi
,
J. Eduardo Rame
,
Bela Patel
,
Ron Oren
,
James Klinger
,
Hassan Alnuaimat
,
Samuel Allen
,
William Harvey
,
Michael Eggert
,
Antoine Hage
,
Chad Miller
,
Rana Lee Adawi Awdish
,
Hector Cajigas
,
Daniel Grinnan
,
Benjamin Howard Trichon
,
Clark Mcdonough
,
Franz Rischard
1
URMC -
University of Rochester Medical Center
2 Unidad de Investigación Clínica En Medicina
3 Complexo Hospitalar da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
4 Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez
5 UC - Pontificia Universidad Católica de Chile
6 Taichung Veterans General Hospital
7 Heidelberg University Hospital [Heidelberg]
8 Ruby Hall Clinic
9 The Second Xiangya Hospital of Central South University [Hunan, China]
10 Wuhan Asia Heart Hospital
11 NUS - National University of Singapore
12 PUMCH - Peking Union Medical College Hospital [Beijing]
13 OHSU - Oregon Health and Science University [Portland]
14 United Therapeutics Corporation
15 United Therapeutics Corporation
16 Cedars-Sinai Medical Center
2 Unidad de Investigación Clínica En Medicina
3 Complexo Hospitalar da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
4 Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez
5 UC - Pontificia Universidad Católica de Chile
6 Taichung Veterans General Hospital
7 Heidelberg University Hospital [Heidelberg]
8 Ruby Hall Clinic
9 The Second Xiangya Hospital of Central South University [Hunan, China]
10 Wuhan Asia Heart Hospital
11 NUS - National University of Singapore
12 PUMCH - Peking Union Medical College Hospital [Beijing]
13 OHSU - Oregon Health and Science University [Portland]
14 United Therapeutics Corporation
15 United Therapeutics Corporation
16 Cedars-Sinai Medical Center
R. James White
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793658
- ORCID : 0000-0003-1399-5206
Graciela Noemi Svetliza
- Fonction : Auteur
Adrian Jose Lescano
- Fonction : Auteur
Guillermo Roberto Bortman
- Fonction : Auteur
Fabian Antonio Diez
- Fonction : Auteur
Christian Edgardo Botta
- Fonction : Auteur
John Fitzgerald
- Fonction : Auteur
Eelke Feenstra
- Fonction : Auteur
Fiona Dawn Kermeen
- Fonction : Auteur
Anne Margaret Keogh
- Fonction : Auteur
Trevor John Williams
- Fonction : Auteur
Peter Paul Yousseff
- Fonction : Auteur
Benjamin Joh-Han Ng
- Fonction : Auteur
David Mcnaughton Smallwood
- Fonction : Auteur
Nathan Brent Dwyer
- Fonction : Auteur
Martin Russell Brown
- Fonction : Auteur
Irene Lang
- Fonction : Auteur
Regina Steringer-Mascherbauer
- Fonction : Auteur
Jaquelina Sonoe Ota Arakaki
- Fonction : Auteur
Frederico Thadeu Assis Figueiredo Campos
- Fonction : Auteur
Ricardo de Amorim Correa
- Fonction : Auteur
Rogerio de Souza
- Fonction : Auteur
Gisela Bohns Meyer
- Fonction : Auteur
Maria Auxiliadora Carmo Moreira
- Fonction : Auteur
Hugo Hyung Bok Yoo
- Fonction : Auteur
Monica Silveira Lapa
- Fonction : Auteur
John Swiston
- Fonction : Auteur
Naushad Hirani
- Fonction : Auteur
Sanjay Mehta
- Fonction : Auteur
Evangelos Michelakis
- Fonction : Auteur
Pablo Andres Sepulveda
- Fonction : Auteur
Monica Maria Zagolin Blancaire
- Fonction : Auteur
Jimming Liu
- Fonction : Auteur
Zhang Shuyang
- Fonction : Auteur
Lei Pan
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781530
- ORCID : 0000-0003-1164-0364
- IdRef : 199327971
Bao Chunde
- Fonction : Auteur
Yi Qun
- Fonction : Auteur
Cheng Xiaoshu
- Fonction : Auteur
Yu Zaixin
- Fonction : Auteur
Xinli Li
- Fonction : Auteur
Yao Hua
- Fonction : Auteur
Xianyang Zhu
- Fonction : Auteur
Yundai Chen
- Fonction : Auteur
Cheng Zhaozhong
- Fonction : Auteur
Yuanhua Yang
- Fonction : Auteur
Zhou Daxin
- Fonction : Auteur
Shen Jieyan
- Fonction : Auteur
Jens Erik Nielsen-Kudsk
- Fonction : Auteur
Jorn Carlsen
- Fonction : Auteur
Arnaud Bourdin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 975030
- IdHAL : arnaud-bourdin
- ORCID : 0000-0002-4645-5209
- IdRef : 070160228
Eric Hachulla
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1366882
- ORCID : 0000-0001-7432-847X
- IdRef : 031788866
Claire Dromer
- Fonction : Auteur
Ari Chaouat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 761038
- ORCID : 0000-0001-6056-202X
Martine Reynaud-Gauber
- Fonction : Auteur
Marie-France Seronde
- Fonction : Auteur
Hans Klose
- Fonction : Auteur
Michael Halank
- Fonction : Auteur
Gert Hoffken
- Fonction : Auteur
Ralf Ewert
- Fonction : Auteur
Stephan Rosenkranz
- Fonction : Auteur
Ulrich Kruger
- Fonction : Auteur
Juliane Kronsbein
- Fonction : Auteur
Barbara Monika Hauptmeier
- Fonction : Auteur
Andrea Koch
- Fonction : Auteur
Matthias Held
- Fonction : Auteur
Tobias Johannes Lange
- Fonction : Auteur
Claus Neurohr
- Fonction : Auteur
Heinrike Wilkens
- Fonction : Auteur
Hubert Rolf Wilhelm Wirtz
- Fonction : Auteur
Stavros Konstantinides
- Fonction : Auteur
Paraskevi Argyropoulou-Pataka
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Stylianos Orfanos
- Fonction : Auteur
Prafulla Gopinath Kerkar
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Pujar Venkateshacharya Suresh
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Hemang Ashwinkumar Baxi
- Fonction : Auteur
Abraham Oomman
- Fonction : Auteur
Rajpal Kanaklal Abhaichand
- Fonction : Auteur
Padma Kumar Edla Arjun
- Fonction : Auteur
Vijay Chopra
- Fonction : Auteur
Rahul Mehrotra
- Fonction : Auteur
Rajeev Kumar Rajput
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Jitendra Pal Singh Sawhney
- Fonction : Auteur
Subir Bimalendu
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Kamal Harishchandra Sharma
- Fonction : Auteur
Bhagavathula Kutumba Srinivasa Sastry
- Fonction : Auteur
Mordechai Reuben Kramer
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Michael Jonathan Segel
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Issahar Ben-Dov
- Fonction : Auteur
Neville Berkman
- Fonction : Auteur
Mordechai Yigla
- Fonction : Auteur
Yochai Adir
- Fonction : Auteur
Michael D’alto
- Fonction : Auteur
Carmine Dario Vizza
- Fonction : Auteur
Laura Scelsi
- Fonction : Auteur
Patrizio Vitulo
- Fonction : Auteur
Tomas Rene Pulido
- Fonction : Auteur
Anko Boonstra
- Fonction : Auteur
Madelon Clementina Vonk
- Fonction : Auteur
Bozena Sobkowicz
- Fonction : Auteur
Tatiana Mularek-Kubzdela
- Fonction : Auteur
Adam Torbicki
- Fonction : Auteur
Piotr Podolec
- Fonction : Auteur
Lim Soo Teik
- Fonction : Auteur
Hyuk-Jae Chang
- Fonction : Auteur
Hyung-Kwan Kim
- Fonction : Auteur
Jun-Bean Park
- Fonction : Auteur
Sung-A Chang
- Fonction : Auteur
Duk-Kyung Kim
- Fonction : Auteur
Wook-Jin Chung
- Fonction : Auteur
Jong-Min Song
- Fonction : Auteur
Magnus Nissell
- Fonction : Auteur
Clara Hjalmarsson
- Fonction : Auteur
Bengt Rundqvist
- Fonction : Auteur
Wei-Chun Huang
- Fonction : Auteur
Chin-Chang Cheng
- Fonction : Auteur
Chih-Hsin Hsu
- Fonction : Auteur
Hsao-Hsun Hsu
- Fonction : Auteur
Kuo-Yang Wang
- Fonction : Auteur
John Gerard Coghlan
- Fonction : Auteur
David Gerard Kiely
- Fonction : Auteur
Joanna Wanda Pepke-Zaba
- Fonction : Auteur
James Lawrence Lordan
- Fonction : Auteur
Paul Anthony Corris
- Fonction : Auteur
Linda Cadaret
- Fonction : Auteur
Sif Hansdottir
- Fonction : Auteur
Ronald Jack Oudiz
- Fonction : Auteur
David Badesch
- Fonction : Auteur
Michael Mathier
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Robert Schilz
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Nicholas Hill
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Aaron Waxman
- Fonction : Auteur
Catherine Markin
- Fonction : Auteur
Diane Lynn Zwicke
- Fonction : Auteur
Micah Fisher
- Fonction : Auteur
Veronica Franco
- Fonction : Auteur
Namita Sood
- Fonction : Auteur
Myung Park
- Fonction : Auteur
Roblee Allen
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Jeremy Feldman
- Fonction : Auteur
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Vandana Kavita Seeram
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Abubakr Bajwa
- Fonction : Auteur
Austin Thompson
- Fonction : Auteur
Christina Migliore
- Fonction : Auteur
Jean Elwing
- Fonction : Auteur
John Mcconnell
- Fonction : Auteur
Jinesh Mehta
- Fonction : Auteur
Franck Farzad Rahaghi
- Fonction : Auteur
J. Eduardo Rame
- Fonction : Auteur
Bela Patel
- Fonction : Auteur
Ron Oren
- Fonction : Auteur
James Klinger
- Fonction : Auteur
Hassan Alnuaimat
- Fonction : Auteur
Samuel Allen
- Fonction : Auteur
William Harvey
- Fonction : Auteur
Michael Eggert
- Fonction : Auteur
Antoine Hage
- Fonction : Auteur
Chad Miller
- Fonction : Auteur
Rana Lee Adawi Awdish
- Fonction : Auteur
Hector Cajigas
- Fonction : Auteur
Daniel Grinnan
- Fonction : Auteur
Benjamin Howard Trichon
- Fonction : Auteur
Clark Mcdonough
- Fonction : Auteur
Franz Rischard
- Fonction : Auteur
Résumé
Rationale: Oral treprostinil improves exercise capacity in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH), but the effect on clinical outcomes was unknown.Objectives: To evaluate the effect of oral treprostinil compared with placebo on time to first adjudicated clinical worsening event in participants with PAH who recently began approved oral monotherapy.Methods: In this event-driven, double-blind study, we randomly allocated 690 participants (1:1 ratio) with PAH to receive placebo or oral treprostinil extended-release tablets three times daily. Eligible participants were using approved oral monotherapy for over 30 days before randomization and had a 6-minute-walk distance 150 m or greater. The primary endpoint was the time to first adjudicated clinical worsening event: death; hospitalization due to worsening PAH; initiation of inhaled or parenteral prostacyclin therapy; disease progression; or unsatisfactory long-term clinical response.Measurements and Main Results: Clinical worsening occurred in 26% of the oral treprostinil group compared with 36% of placebo participants (hazard ratio, 0.74; 95% confidence interval, 0.56-0.97; P = 0.028). Key measures of disease status, including functional class, Borg dyspnea score, and N-terminal pro-brain natriuretic peptide, all favored oral treprostinil treatment at Week 24 and beyond. A noninvasive risk stratification analysis demonstrated that oral treprostinil-assigned participants had a substantially higher mortality risk at baseline but achieved a lower risk profile from Study Weeks 12-60. The most common adverse events in the oral treprostinil group were headache, diarrhea, flushing, nausea, and vomiting.Conclusions: In participants with PAH, addition of oral treprostinil to approved oral monotherapy reduced the risk of clinical worsening.Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT01560624).