Les défauts multiples de l’empreinte sont des évènements rares dans les Pseudohypoparathyroïdies de type 1b (PHP1b) sporadiques
Résumé
Introduction : La pseudohypoparathyroidie de type 1b (PHP1b) est causée par un défaut épigénétique d’origine maternelle dans le cluster du locus GNAS. La PHP1b peut présenter un mode de transmission autosomique dominant (AD-PH1b) ou se présenter de façon sporadique (spor-PHP1b). Notre équipe a précédemment mis en évidence que 18% des spor-PHP1b peuvent être expliqué par une disomie uniparentale paternelle du chromosome 20 (upd(20)pat). Des récentes études ont noté la présence de défauts multiples de l’empreinte (MLID) au niveau de certains DMRs (région différentiellement méthylé) chez des patients avec des pathologies dues à des anomalies de l’empreinte. Dans la littérature, certains patients présentant une spor-PHP1b sont décrits avec une association d’autres défauts de l’empreinte, notamment le syndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW).Matériels et Méthodes : Une cohorte de 48 patients présentant une spor-PHP1b a été analysé à la recherche de défauts multiples de l’empreinte par une technique (MLI-MLPA) utilisant une amplification multiplex de sondes dépendant d'une ligation (MLPA) associée à une analyse spécifique de la méthylation (Multiple Locus Imprinting). Elle permet de détecter des variations du nombre de copie et d’étudier la méthylation sur certains DMRs. Le kit utilisé permet d’analyser des DMRs sur différents chromosomes : chr6 (PLAGL1), chr7, (GRB10, MEST), chr11 (H19, KCNQ1OT1), chr14 (MEG3), chr15 (SNRPN), chr19 (PEG3) et chr20 (NESP55, NESPAS, XL, et A/B). Une CGH-SNP array et une analyse par séquençage du génome entier (WGS) a été réalisé pour un patient.Résultats : Comme attendue, tous les patients montrent un profil de méthylation paternel typique d’une spor-PHP1b. On retrouve une perte complète de méthylation de A/B-DMR, une méthylation négligeable de AS- et XL-DMRs et un gain complet de méthylation de NESP55-DMR. Pour 1 patient qui présentait cliniquement un SBW, la MLI-MLPA a montré des pertes quasi complètes de méthylations de KCNQ1OT1- et PLAGL1-DMRs et un gain partiel de méthylation de H19-DMR qui nous permet de mettre en évidence une MLID et confirme le diagnostic de PHP1b associée avec un SBW. La glycémie néo-natale n’a pas été rapportée chez ce patient, ce qui aurait pu permettre de révéler un diabète néonatale transitoire mellitus, causé par une perte de méthylation de PLAG1-DMR. De plus, 8 patients présentaient une perte partielle de méthylation d’un unique DMR, en plus des anomalies typiques de spor-PHP1b. Ces résultats ont encore besoin d’être confirmés par une autre analyse. Nous avons également réalisé une analyse par WGS et une CGH-SNP array pour le patient présentant une MLID. Ces résultats sont en cours d’analyse.Conclusion : En ne tenant compte que de l’unique patient avec MLID, la fréquence globale de MLID est de 2,1% dans notre cohorte spor-PHP1b. Cette étude fournie des éléments en faveur d’une recherche de MLID par MLI-MLPA pour les patients présentant une spor-PHP1B associé à d’autres éléments cliniques.