Tissue biodistribution of intravenously administrated titanium dioxide nanoparticles revealed blood-brain barrier clearance and brain inflammation in rat

Clémence Disdier (1) , Jérôme Devoy (2) , Anne Cosnefroy (1) , Monique Chalansonnet (2) , Nathalie Herlin-Boime (1) , Emilie Brun (3) , Amie Lund (4) , Aloïse Mabondzo (1)

1 IBITECS - Institut de Biologie et de Technologies de Saclay
2 INRS ( Vandoeuvre lès Nancy) - Institut national de recherche et de sécurité (Vandoeuvre lès Nancy)
3 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
4 Department of Biological Sciences [Denton]

Notwithstanding the reported advances in the translocation of titanium dioxide nanoparticles (TiO2 NPs) through biological barriers, the biodistribution of TiO2 NPs to the central nervous system as well as the functional consequences of their biokinetic on the blood-brain barrier (BBB) physiology remain poorly characterized. Here we report time-related responses from a single dose of 1mg/kg TiO2 NPs intravenous (IV) administration to rats with particular emphasis on the titanium (Ti) quantification in the brain. Biokinetic analysis revealed Ti bioaccumulation in liver, lungs and spleen up to one year after TiO2 NPs administration to rats. A significant increase of Ti in the brain was observed at early end point followed by a subsequent decrease in the Ti’s rat brain content. An in depth analysis of Ti in the brain demonstrated quantitative Ti uptake and clearance by brain endothelial microvessels with a minimal translocation in the brain parenchyma compartment after TiO2 NPs administration at low dose of 1mg/kg. The presence of Ti in the brain microvessels does not affect the BBB integrity despite a rapid reversible modulation of Breast Cancer Resistance Protein activity. We demonstrated that long term Ti bioaccumulation in organs such as liver, spleen and lungs is associated with a significant increase of tight junction proteins, (claudin-5 and occludin), interleukin 1â (IL-1â), chemokine ligand 1 (CXCL1) and ã inducible protein-10 (IP-10/CXCL10) in the rat brain microvessels and also increased levels of IL-1â in brain parenchyma despite the lack of Ti evidence in the brain. Exposure of in vitro BBB model to serum from TiO2 NPs-treated animals confirmed the tightness of the BBB and astrocyte inflammatory responses. Overall, these findings suggest the clearance of TiO2 NPs at the BBB level and pointed out the role of Ti bioaccumulation in organs in maintaining persistent brain inflammation

Nonobstant les progrès signalés dans la translocation des nanoparticules de dioxyde de titane (TiO2 NP) à travers les barrières biologiques, la biodistribution du TiO2 NP vers le système nerveux central ainsi bien que les conséquences fonctionnelles de leur biocinétique sur la barrière hémato-encéphalique (BHE) restent physiologiquement mal caractérisée. Nous rapportons ici les réponses rapportées au temps d'une dose unique de 1 mg / kg de TiO2 NP par administration intraveineuse (IV) à des rats avec un accent particulier sur la quantification du titane (Ti) dans le cerveau. L'analyse biocinétique a révélé une bioaccumulation du Ti dans le foie, les poumons et la rate jusqu'à un an après l'administration duTiO2 NP à des rats. Une augmentation significative de Ti dans le cerveau a été observée au point précoce de fin suivie d'une diminution subséquente dans la teneur en Ti dans le cerveau de rat. Une analyse approfondie de Ti dans le cerveau a démontré une absorption quantitative de Ti et un dégagement/clairance par les microvaisseaux endothéliales du cerveau avec une translocation minime dans le compartiment parenchyme du cerveau après l'administration d’une faible dose de TiO2 NP à 1 mg / kg. La présence de Ti dans les microvaisseaux du cerveau n’affecte pas l'intégrité de la BHE malgré une modulation réversible rapide de l’activité des protéines résistantes du cancer du sein. Nous avons démontré que la bioaccumulation de Ti de longue durée, dans des organes tels que le foie, la rate et les poumons est associée à une augmentation significative des protéines des jonctions serrées (claudine-5 et occludine), l'interleukine 1â (IL-1â), chimiokine ligand 1 (CXCL1) et protéine inductible ã -10 (IP-10 / CXCL10) dans les microvaisseaux de cerveau de rat et a également augmenté les niveaux d'IL-1â dans le parenchyme cérébral, malgré « l’absence » de Ti dans le cerveau. L'exposition de modèle de BHE in vitro à des sérums provenant d’animaux traités aux TiO2 NP ont confirmé l'étanchéité de la BHE et les réponses inflammatoires d'astrocytes. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent la clairance de TiO2 NP au niveau BHE et ont souligné le rôle de la bioaccumulation de Ti dans les organes maintenant une inflammation cérébrale persistante.

Mots clés: Blood-brain Barrier; Biological barriers; Titanium dioxide nanoparticles; Nervous System; Inflammation

Domaines: Sciences du Vivant [q-bio]; Toxicologie; Micro et nanotechnologies/Microélectronique

Clémence Disdier, Jérôme Devoy, Anne Cosnefroy, Monique Chalansonnet, Nathalie Herlin-Boime, et al.. Tissue biodistribution of intravenously administrated titanium dioxide nanoparticles revealed blood-brain barrier clearance and brain inflammation in rat. Particle and Fibre Toxicology, 2015, 12 (1), pp.12-27. ⟨10.1186/s12989-015-0102-8⟩. ⟨hal-01259856⟩