Structural study of kelix kinks and its application to modeling G protein coupled receptors (RCPG)
Etude structurale des cassures d'hélices et son application à la modélisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
Résumé
Our receptors of interest, the angiotensin receptors AT1 and AT2, belong to the family of class A G protein coupled receptors (GPCR). Up to very recently, bovine rhodopsin has been the only GPCR whose crystal structure was resolved. This structure is widely used as template for homology modelling of class A GPCR. The structure of rhodopsin consists of a bundle of seven transmembrane helices, common to all GPCRs. Most of these helices are not straight, but kinked or bent. For a bette understanding of the structural motifs related to kinked helices, we analyzed the properties of helix-Xhelix motifs in which two a-helices are linked by a single residue in a home-built structural database of HXH motifs. The linker residue can be classified in six distincts motifs. One of these motifs corresponds to p bulge. This GG motif, located at positions 2.56-2.57, is not conserved among GPCRs, but a proline is frequently observed in this helix, either at positions 2.58, 2.59 or 2.60. The receptors AT1 and AT2 possess a proline at position 2.58. The analysis of the evolution of the TMH2 proline positioning within the GPCR family strongly suggests that proline at position 2.58 corresponds to the deletion of one residue in the bulge elbow. This assumption is corroborated by 3D data mining of the Protein data bank. These results indicate that the rhodopsin structure ca be directly used as a template to modelTMH2 when proline is located at position 2.59 or 2.60. When proline is located at position 2.58, the rhodopsin structure can also be used, but the deletion of one residue in the elbow is taken into account. In that case, the helix bulge of rhodopsin can be mimicked by a typical ?proline? kink.
Nos récepteurs d'intérêt, les récepteurs à l'angiotensine AT1 et AT2, appartiennent à la classe A de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Jusqu'à très récemment, la rhodopsine bovine était le seul RCPG dont la structure cristallographique était résolue. La structure de la rhodopsine est employée couramment comme modèle en modélisation par homologie des RCPG de classe A. La structure de la rhodopsine est constituée de sept hélices transmembranaires. La plupart de ces hélices ne sont pas droites, mais cassées ou incurvées. Pour comprendre quels sont les motifs structuraux possibles pour les cassures d'hélices, nous avons réalisé une étude exhaustive des motifs d'hélices cassées au niveau d'un seul résidu de jonction (motif HXH) grâce à une base de données de structures d'hélices cassées développée localement. Les résultats montrent que le résidu de jonction n'admet qu'un nombre limité de conformations conduisant à la classification de ces cassures en six motifs bien distincts. Un de ces motifs correspond à une cassure au niveau d'un renflement. Ce motif se retrouve dans l'hélice transmembranaire 2 (TMH2) de la rhodopsine où une cassure se fait au niveau d'un motif GG correspondant à un renflement p. Ce motif GG, situé aux positions 2.56-2.57, n'est pas conservé parmi les RCPG mais une proline est fréquemment observée aux positions 2.58, 2.59 ou 2.60. Nos récepteurs d'intérêt AT1 et AT2 possèdent une proline à la position 2.58. L'étude de l'évolution de l'hélice transmembranaire 2 au sein de la famille des RCPG suggère fortement que la position en 2.58 correspond à une délétion d'un résidu au niveau de la cassure. Ceci est confirmé par des analyses structurales de la Protein Data bank. Ces résultats indiquent que la structure de la rhodopsine peut être utilisée directement pour modéliser l'hélice 2 lorsque la proline est en position 2.59 ou 2.60 (renflement p)/ Lorsque la proline est en position 2.58, la rhodopsine peut aussi être utilisée comme modèle structural à condition de prendre en compte la délétion d'un résidu au niveau du renflement, pour obtenir une cassure proline en coude classique.
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