A theoretical exploration of birhythmicity in the p53-Mdm2 network
Abstract
Experimental observations performed in the p53-Mdm2 network, one of the key protein module involved in the control of proliferation of abnormal cells in mammals, revealed the existence of two frequencies of oscillations of p53 and Mdm2 in irradiated cells depending on the irradiation dose. Recently, Ouattara, Abou-Jaoudé and Kaufman proposed a 3-dimensional differential model showing birhythmicity, i.e. the coexistence between two stable oscillatory regimes for the same external conditions, to reproduce the two frequencies experimentally observed. Here we analyze the mechanisms at the origin of the birhythmic behaviour through a theoretical exploration of this differential model. Our approach is to approximate this 3-dimensional continuous non-linear model which is difficult to analyse into a 3-dimensional then 2-dimensional piecewise affine model. A first return map analysis can then be used to extract the basic mechanisms for the emergence of birhythmicity. Based on this analysis, an experimental strategy is proposed to test the existence of birhythmicity in the p53-Mdm2 network.
Des observations expérimentales portant sur le réseau p53-Mdm2, un des modules clef impliqués dans le contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses chez les mammifères, ont révélé l'existence de deux fréquences d'oscillations de la p53 et de Mdm2 dans des cellules irradiées en fonction de la dose d'irradiation. Récemment, Ouattara, Abou-Jaoudé et Kaufman ont proposé un modèle différentiel à 3 dimensions présentant de la birhythmicité, un phénomène dynamique complexe caractérisé par la coexistence entre deux régimes oscillants pour des conditions extérieures identiques, pour reproduire les deux fréquences observées expérimentalement. Le but de ce travail est d'analyser les mécanismes qui sont à l'origine de l'émergence de phénomène birhythmique à travers une analyse théorique de ce modèle différentiel. Pour cela, nous avons approximé ce modèle continu et non-linéaire, difficile à analyser, en un modèle à 3 dimension puis à 2 dimension affine par morceaux. Une application de premier retour peut alors être calculée pour extraire les mécanismes à l'origine de la birhythmicité. A partir de cette analyse, une stratégie expérimentale est finalement proposée pour tester l'existence d'un phénomène birhythmique dans le réseau p53-Mdm2.
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