Role of sensory stimuli and palatability in oral nicotine consumption in mice
Rôle des stimuli sensoriels et de la palatabilité dans la prise orale de nicotine chez la souris
Résumé
Tobacco products are highly addictive and their abuse is a major public health problem. In humans, this addiction constitutes an oral consummatory experience involving sensory gustatory and olfactory components. Nowadays, the role of these components is further amplified with the increasing use of new “heat not burn” tobacco products, electronic nicotine delivery device (e-cigarettes especially), where nicotine is associated with additives including flavours and sugars. Thus, the impact of additives on the behaviour of nicotine consumption must be assessed. In this research work, we are interested in oral nicotine and the bidirectional interaction with the associated flavours. In particular, we question the secondary reinforcing properties, the effects of aromas on the palatability of nicotine and its affective coding. In a first chapter, we investigated the irritating properties of nicotine in a model of oral self-administration in mice genetically modified (knockout) for the thermoreceptor TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid 1) because it is involved in harshness and it is sensitized by nicotine. We highlight that the absence of this receptor promotes nicotine consumption by reducing its oral aversion. It does not, however, have a specific role in motivation and relapse mechanisms. It has been shown that non-pharmacological sensory stimuli become more salient when associated with nicotine. Here, we study the putative secondary reinforcement of oral stimuli by nicotine. We highlight the need for oral nicotine to be combined with additives that mask its bitter taste, to allow its volitional consumption and to be able to model the different stages of the addictive process. This process is sensitive to stimuli for consumption and reinstatement, but is unaffected by pharmacological challenges despite nicotine absorption measured by the dosage of plasma cotinine. High concentrations of nicotine solutions reveal its aversive properties and reduce oral self-administration in mice. Although we do not show the reinforcement of the incentive properties of vanilla by nicotine, we surprisingly show that the aroma itself can reinforce self-administration behaviour. Finally, because of the importance of the oral sensory effects in nicotine consummatory behavior, we studied its palatability properties. Taste reactivity tests show the aversive taste of nicotine alone and the enhancement of its palatability by the addition of aromatic additive. However this change in palatability did not result in changes in the neuronal coding, measured by the labelling of c-Fos protein in brain structures contributing to the expression of the positive and negative valence, notably the nucleus accumbens, the gustatory insular cortex, the basolateral amygdala, the habenula and the paraventricular nucleus of the thalamus. On the other hand, nicotine, flavoured or not, increased neuronal activity in all these structures. Altogether, these results highlight the importance of nicotine association with flavour additives that can modulate its sensory perception and subsequently promote its consumption. The attractiveness of new tobacco products and their abuse potential is a public health problem that needs urgent study and regulation.
Les produits du tabac sont hautement addictifs et leur abus est un problème majeur de santé publique. Chez les humains, cette addiction met en jeu une expérience consommatoire orale avec des composantes sensorielles gustatives et olfactives. De nos jours, le rôle de ces composantes est amplifié avec l’utilisation accrue des produits du tabac non-brûlé, mais aussi les cigarettes électroniques, où la nicotine est associée à des additifs incluant flaveurs et sucres. L’impact des additifs sur le comportement de consommation du tabac doit donc être évalué. Dans ce travail de recherche, notre intérêt se porte sur la nicotine orale et l’interaction bidirectionnelle avec les flaveurs associées. Nous questionnons notamment les propriétés de renforcement secondaire, les effets des arômes sur la palatabilité de la nicotine et son encodage affectif. Dans un premier chapitre, nous avons investigué les propriétés irritantes de la nicotine dans un modèle d’auto-administration orale de nicotine diluée dans de la saccharine chez des souris génétiquement modifiées (knockout) pour le thermorécepteur TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid 1), impliqué dans l’échauffement lié au tabagisme et qui a la particularité d’être sensibilisé par la nicotine. Nous mettons en évidence que l’absence de ce récepteur promeut la consommation de nicotine par diminution de son aversion orale. Il n’a cependant pas un rôle spécifique dans les mécanismes de motivation et de rechute. Il a été montré que les stimuli sensoriels non-pharmacologiques deviennent plus salients quand ils sont associés à la nicotine. Ainsi, nous étudions dans un deuxième chapitre, le renforcement secondaire putatif des stimuli oraux par la nicotine. Nous mettons en évidence la nécessité d’association orale de la nicotine à des additifs masquant son goût amer, afin de permettre sa consommation volontaire et la modélisation des différents stades du processus addictif. Ce processus se montre sensible aux stimuli dans la consommation et la rechute, mais insensible aux challenges pharmacologiques malgré l’absorption de nicotine mesurée par la présence de cotinine plasmatique. Les solutions de nicotine à fortes concentrations révèlent des propriétés aversives et réduisent la consommation volontaire. Bien que nous ne montrions pas le renforcement des propriétés incitatives de la vanille par la nicotine, de façon surprenante nous montrons que l’arôme seul peut renforcer le comportement d’auto-administration. Enfin, du fait de l’importance des effets sensoriels oraux dans la consommation de nicotine, nous avons étudié ses propriétés de palatabilité. Les tests de réactivité gustative montrent bien l’aversion gustative pour la nicotine seule et l’amélioration de la palatabilité par l’ajout d’additif aromatique. Ce changement de la palatabilité ne s’est néanmoins pas traduit par des changements du codage neuronal mesuré par le marquage de la protéine c-Fos dans les structures contribuant à l’expression de la valence positive ou négative, notamment le noyau accumbens, le cortex insulaire gustatif, le noyau basolatéral de l’amygdale, l’habenula et la noyau paraventriculaire du thalamus. En revanche, la nicotine, aromatisée ou non, a augmenté l’activation neuronale dans toutes ces structures. L’ensemble de ces résultats met en lumière cette problématique d’association de la nicotine aux additifs pouvant moduler sa perception sensorielle et promouvoir par la suite sa consommation. L’attractivité des nouveaux produits du tabac et leur potentiel d’abus est une question authentique et un problème de santé publique dont l’étude et la régulation sont urgentes.
Origine : Version validée par le jury (STAR)