Medical Bubbles
Bulles medicales
Medische Bellen
Résumé
As a result of investigations based on acoustic imaging methods, the use of ultrasound contrast agents are becoming widespread in clinical diagnostics. Since the acoustic interrogation of an agent takes place on an ensemble of bubbles, however, the contribution of an individual contrast agent microbubble to the acoustic response cannot be predicted. Therefore, the development of more sophisticated detection techniques, and the research on therapeutic applications of ultrasound contrast agents have to be based on other investigation methods, such as high-speed optical imaging.
In this thesis, we made use of fast-framing camera systems to observe dynamic behavior of individual microbubbles subjected to ultrasound. Multiple frames were captured during a single ultrasonic cycle. Previous studies made use of (one-dimensional) streak images, or frames that covered multiple ultrasonic cycles.
Most of the observed phenomena described in this thesis occur within one ultrasonic cycle. The pictures on which these descriptions were based are asymmetric. Hence, the applicability of streak imaging and slower-than-sound framing in predicting microbubble behavior is very limited.
To account for the presence of a shell encapsulating the gas microbubble, the physical properties shell stiffness and shell friction have been accounted for in models describing microbubble oscillation. These properties have been measured for ensembles of ultrasound contrast agent microbubbles. From our results, however, it is suggested that the shell properties may differ between individual bubbles, because optically identical bubbles reveal different oscillating behavior.
The presence of a shell appears to be less of interest for ultrasound contrast agent microbubble phenomena observed at high acoustic pressures: The physical mechanisms of microbubble coalescence, fragmentation, translation, and jetting are comparable to those of free gas bubbles in the millimeter range. Because of the fast-framing, we are the first to notice repeated coalescence and fragmentation. Irregular shapes of insonified bubbles were previously interpreted and published in literature as modes of shape instability of a single bubble. However, these shapes may also be accounted for by coalescence of bubbles or bubble fragments.
We investigated the influence of the lipid shell on the coalescence by computing the film drainage for immobile bubble surfaces resulting in a laminar flow, and for mobile bubbles surfaces resulting in a plug flow. The coalescence of lipid-encapsulated microbubbles appeared to be unimpeded by shells.
Previously, release of gas from encapsulated microbubbles had been assumed from acoustical measurements. We demonstrated such release from encapsulated microbubbles with a rigid albumin shell during insonification. After this so-called ‘sonic cracking’, the free gas dissolves in the surrounding fluid. Although the mechanism of sonic cracking is not yet fully understood, the release of gas from encapsulations may find an application in noninvasive pressure measurements.
Determining overpressures is feasible in vivo from the decay of the fundamental acoustic response from diffusing released air bubbles. Pressure differences of 50mmHg can be distinguished. In medical diagnostics a resolution lower than 50 mmHg is desirable. To improve the sensitivity of the measurement approach mentioned above, gases other than air might be used. Furthermore, subharmonics may be utilized as a marker for half resonant bubble size, since the subharmonic response is more sensitive to bubble size change than the fundamental.
The phenomena observed have potential clinical applications in imaging, pressure measurements, tumor detection, permeabilization, lysis, targeting, and drug delivery.
Vous pouvez regarder avec le son. C'est-à-dire: si vous produisez un son, il le réfléchit et le déforme, en fonction de l'objet qui se trouve sur le chemin, et les propriétés de cet objet peuvent être déduites du son réfléchi. Également des propriétés qui ne sont pas visibles à l'œil nu.
Plus le son utilisé est élevé, plus les informations de l'objet réfléchissant sont détaillées. Le son au-dessus de la limite auditive humaine est appelé échographie.
Dans le monde animal, les chauves-souris et les dauphins utilisent des techniques d'échographie pour déterminer la distance et la vitesse. Le sonar et le contrôle de la distance de stationnement sont des techniques quotidiennes copiées à partir de ces animaux.
Dans l'échographie, le son est émis dans le corps. Le son réfléchi déformé est affiché dans un échogramme. De cette manière, une image peut être faite de parties du corps sans avoir à l'ouvrir.
Contrairement aux autres tissus, le sang n'est pas un bon réflecteur. Cela rend difficile la détermination du flux sanguin vers les organes avec des techniques d'échographie conventionnelles.
Une solution à ce problème consiste à injecter des bulles de gaz microscopiques (microbulles) dans la circulation sanguine. Les bulles de gaz se dilatent lorsque la pression ambiante est abaissée et se contractent lorsque la pression ambiante est augmentée. Le son se compose d'ondes de pression qui font fluctuer la pression ambiante. Le nombre de fluctuations par unité de temps (la fréquence) détermine la hauteur du son. Avec un son audible, la pression ambiante fluctue de quelques fois à quelques milliers de fois par seconde. En échographie médicale, la pression ambiante fluctue des centaines de milliers à plusieurs millions de fois par seconde. Les microbulles dans un tel champ sonore se dilateront et se contracteront en alternance, avec des fréquences du même ordre que le champ sonore. Ce comportement est appelé oscillation ou balancement. Chaque bulle oscillante émet et se comporte radialement un champ de pression
de ce fait lui-même en tant que source sonore. Ainsi, lorsque des microbulles sont injectées dans la circulation sanguine, elles peuvent être détectées par leur réponse caractéristique aux ultrasons. Leur présence est une indication du flux sanguin vers des vaisseaux individuels et des organes entiers.
Ces bulles médicales sont communément appelées agents de contraste à ultrasons. Les agents de contraste pour ultrasons sont si populaires à des fins de diagnostic clinique que plusieurs types sont disponibles dans le commerce. La plupart sont constitués de bulles de quelques micromètres (millionième de mètre) de diamètre. Pour éviter que les bulles ne se dissolvent trop rapidement, les bulles de contraste contiennent un gaz qui se dissout beaucoup plus lentement que l'air et il y a de petites coquilles autour des bulles.
Parce qu'une seule injection d'agent de contraste se compose de milliards de microbulles, nous ne pouvons mesurer le comportement de groupe de microbulles qu'avec des techniques d'ultrasons. Pour le développement de techniques de détection plus avancées et pour la recherche d'applications thérapeutiques des microbulles, il est important que le comportement des microbulles individuelles puisse également être enregistré et prédit. Des techniques optiques telles que la photographie à haute vitesse peuvent être utilisées à cette fin.
Dans cette étude, des caméras à haute vitesse ont été utilisées pour observer le comportement dynamique de microbulles individuelles sous l'influence des ultrasons. En une seule période d'onde ultrasonore, jusqu'à 2 millionièmes de seconde, sept photos ont été prises avec des vitesses d'obturation comprises entre 10 et 70 milliardièmes de seconde. Des études antérieures ont publié des photos et des photos unidimensionnelles avec des vitesses d'obturation plus lentes que la période de l'onde sonore. Les phénomènes décrits dans cette étude se produisent généralement en une seule période. De plus, les phénomènes ne sont pas radialement symétriques. En conséquence, la photographie unidimensionnelle et la photographie avec des vitesses d'obturation «longues» sont limitées en termes de puissance prédictive du comportement d'appel.
Puisque les bulles de contraste ont une coquille, cela doit être pris en compte dans la description physique de l'oscillation. Dans les modèles existants, les quantités physiques de rigidité de coque et de frottement de coque sont utilisées à cet effet. Ces quantités sont déterminées par des mesures de quantités de produit de contraste. Cependant, il semble découler de cette étude que les propriétés de la coquille des bulles de contraste peuvent différer les unes des autres, puisque des bulles optiquement identiques présentent un comportement d'oscillation différent.
La présence d'une coquille apparaît moins importante pour les phénomènes observés avec des bulles de contraste dans un champ ultrasonore de forte amplitude acoustique: La mécanique physique
la fusion, la fragmentation, la translation et le jet de microbulles sont comparables aux mécanismes des bulles de gaz libres (sans coquille) qui sont mille fois plus grosses. La vitesse élevée des caméras en fait la première étude à observer la fusion et la fragmentation répétitives de microbulles
Met geluid kun je kijken. Dat wil zeggen: als je geluid produceert, reflecteert en vervormt het, afhankelijk van het voorwerp dat in de weg staat, en aan de hand van het teruggekaatste geluid zijn eigenschappen van dit voorwerp af te leiden. Ook eigenschappen die met het blote oog niet zichtbaar zijn.
Hoe hoger het geluid is dat gebruikt wordt, des te gedetailleerder is de informatie van het reflecterende voorwerp. Geluid boven de menselijke gehoorgrens wordt ultrageluid genoemd.
In de dierenwereld maken vleermuizen en dolfijnen gebruik van ultrageluidtechnieken voor afstands- en snelheidsbepaling. Sonar en Parking Distance Control zijn alledaagse technieken die van deze dieren afgekeken zijn.
In de echografie wordt geluid uitgezonden het lichaam in. Het vervormde, teruggekaatste geluid wordt afgebeeld in een echogram. Op deze manier kan een afbeelding gemaakt worden van delen van het lichaam, zonder dat het opengesneden hoeft te worden.
Bloed is — in tegenstelling tot ander weefsel — geen goede reflector. Daardoor is het met conventionele echografietechnieken moeilijk om de doorbloeding van organen te bepalen.
Een oplossing van dit probleem is het inspuiten van microscopisch kleine gasbelletjes (microbellen) in de bloedbaan. Gasbellen zetten uit wanneer de omgevingsdruk wordt verlaagd en krimpen in wanneer de omgevingsdruk wordt verhoogd. Geluid bestaat uit drukgolven, die de omgevingsdruk laten fluctueren. Het aantal fluctuaties per tijdseenheid (de frequentie) bepaalt de toonhoogte van het geluid. Bij hoorbaar geluid fluctueert de omgevingsdruk een paar keer tot een paar duizend keer per seconde. Bij medisch ultrageluid fluctueert de omgevingsdruk honderdduizenden tot vele miljoenen keren per seconde. Microbellen in zo’n geluidsveld gaan alternerend uitzetten en inkrimpen, met frequenties van dezelfde orde als het geluidsveld. Dit gedrag heet oscilleren, oftewel slingeren. Iedere oscillerende bel zendt radieel een drukveld uit en gedraagt
zich daardoor zelf als een geluidsbron. Dus wanneer microbellen ingespoten worden in de bloedbaan, zijn ze door hun karakteristieke respons op ultrageluid op te sporen. Hun aanwezigheid is een indicatie voor de doorbloeding van individuele vaten en hele organen.
Dergelijke medische bellen worden gewoonlijk aangeduid met ultrageluid-contrastmiddelen. Ultrageluid-contrastmiddelen zijn voor klinisch-diagnostische doeleinden zo populair, dat er diverse soorten commercieel verkrijgbaar zijn. De meeste bestaan uit belletjes van een paar micrometer (miljoenste meter) in diameter. Om te voorkomen dat de belletjes te snel oplossen bevatten de contrastbellen een gas dat veel langzamer dan lucht oplost en zitten er schilletjes om de bellen.
Omdat een enkele injectie met contrastmiddel bestaat uit miljarden microbellen, kunnen we met ultrageluidtechnieken alleen het groepsgedrag van microbellen meten. Voor de ontwikkeling van meer geavanceerde detectietechnieken en voor het onderzoek naar therapeutische toepassingen van microbellen is het van belang dat ook het gedrag van individuele microbellen vastgelegd en voorspeld kan worden. Daartoe kunnen optische technieken zoals hogesnelheidsfotografie gebruikt worden.
In deze studie werd gebruikgemaakt van hogesnelheidscamera’s om het dynamisch gedrag van individuele microbellen onder invloed van ultrageluid waar te nemen. Binnen een enkele periode van een ultrageluidsgolf, maximaal 2 miljoenste seconde, werden zeven foto’s gemaakt met sluitertijden tussen 10 en 70 miljardste seconde. In voorgaande studies werden één-dimensionale foto’s gepubliceerd en foto’s met sluitertijden langer dan de periode van de geluidsgolf. De verschijnselen die in deze studie beschreven worden, vinden meestal plaats binnen een enkele periode. Bovendien zijn de verschijnselen niet radieel symmetrisch. Daardoor zijn één-dimensionale fotografie en fotografie met “lange” sluitertijden beperkt qua voorspellend vermogen van belgedrag.
Aangezien contrastbellen een schilletje hebben, moet hiermee rekening gehouden worden bij de fysische beschrijving van het oscilleren. In bestaande modellen worden hiertoe de fysische grootheden schilstijfheid en schilfrictie gebruikt. Deze grootheden worden bepaald door metingen aan hoeveelheden contrastmiddel. Uit deze studie echter lijkt te volgen dat schileigenschappen van contrastbellen onderling kunnen verschillen, aangezien optisch identieke bellen verschillend slingergedrag vertonen.
De aanwezigheid van een schil blijkt minder van belang te zijn voor de verschijnselen die waargenomen worden bij contrastbellen in een ultra- geluidsveld met een hoge akoestische amplitude: De fysische mechanis-
men van microbelfusie, -fragmentatie, -translatie en -jetten zijn vergelijkbaar met de mechanismen voor vrije gasbellen (zonder schil) die duizend keer zo groot zijn. Door de hoge snelheid van de camera’s is dit de eerste studie waarin zich herhalende microbelfusie en -fragmentatie zijn waargenomen. Onregelmatige vormen van bellen in een geluidsveld werden voorheen geïnterpreteerd en gepubliceerd als modes van vorminstabiliteit van een enkele bel. Deze vormen kunnen echter toegeschreven worden aan de fusie van bellen of belfragmenten.
Drainagetijden van de dunne vloeistoffilm die bellen van elkaar scheidt, werden berekend met de Reynolds-vergelijking. De berekende tijden voor bellen met een schilletje zijn te lang om overeen te komen met optische waarnemingen van fusie van microbellen met een vetschilletje. Deze observaties kunnen wel verklaard worden wanneer de schillen zich als mobiele oppervlakken gedragen. Hierdoor worden de theoretische drainagetijden een factor drie verkort. Deze theorie is geverifieerd met optische waarnemingen van fusie van vrije gasbellen.
Op grond van akoestische metingen werd er voorheen aangenomen dat gas uit contrastbellen kan ontsnappen. In deze studie is aangetoond dat we onder invloed van ultrageluid gas kunnen laten ontsnappen uit contrastbellen met een rigide albumineschil. Na dit zogeheten sonisch kraken lost het vrije gas op in de vloeistof. Hoewel het mechanisme achter sonisch kraken nog niet uitgewerkt is, kan het laten ontsnappen van gas uit schillen in de nabije toekomst een toepassing vinden in niet-invasieve drukmeting.
Het bepalen van overdruk is in principe in vivo mogelijk aan de hand van het verval van de grondtoon van een oplossende vrije gasbel. Drukverschillen van 50 millimeter kwikdruk kunnen worden onderscheiden. In de medische diagnostiek is een kleinere resolutie wenselijk. Om de gevoeligheid van bovengenoemde meetmethode te verbeteren, zouden andere gassen dan lucht kunnen worden gebruikt. Aangezien ondertonen gevoeliger zijn voor een verandering in de belgrootte dan grondtonen, kan bovendien gebruik gemaakt worden van ondertonen om de halve resonantiegrootte van een bel te markeren. De waargenomen verschijnselen zijn mogelijk klinisch toepasbaar in ultrasone afbeelding, drukmeting, tumordetectie, doorbloedingsbepaling, lysis, targeting en gerichte medicijnbezorging. Dit project wordt ondersteund door de stichting STW (RKG.5104).
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)