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Thèse Année : 2020

Implication of Tenascin family members in the regulation of latent TGF-Beta bioavailability

Implication des membres de la famille des Ténascines dans la régulation de la biodisponibilité du TGF-β latent

Résumé

Tenascin is a family of complex glycoproteins of the extracellular matrix composed offour members: Tenascin-C (TN-C), Tenascin-R (TN-R), Tenascin-W (TN-W) andTenascin-X (TN-X). These proteins have very specific expression profiles in adultwhich are often deregulated during tumor progression. It has been shown that TN-X,in addition to its architectural function within the extracellular matrix, is also able toregulate cell signaling. Indeed, TN-X activates latent Transforming Growth Factor(TGF)-Beta, a cytokine secreted by cells in an inactive form, thanks to its C-terminaldomain resembling to the fibrinogen (FBG-like domain). This domain is highly conserved between Tenascin family members. Thus, we demonstrated that TN-C, TNR and TN-W are also able to activate latent TGF-Beta through their FBG-like domainsin vitro. Such activation presents mature TGF-Beta to cell surface, leading to the activation of a functional TGF-Beta/Smad intracellular pathway. We also found thatFBG-like domain of Tenascins induce cytostasis and trigger epithelial-tomesenchymaltransition in epithelial cells, two responses induced by bioactive TGFBeta. Finally, we started a side project aiming at the characterization of FBG-Xvariations found in patients suffering from classical-like Ehlers-Danlos syndrome. This study investigates the impact of these variations on TN-X ability to activate latent TGF-Beta.
Les Ténascines sont des glycoprotéines complexes de la matrice extracellulaire regroupant quatre membres : la Ténascine-C (TN-C), la Ténascine-R (TN-R), laTénascine-W (TN-W) et la Ténascine-X (TN-X). Ces protéines ont des profils d’expression particulier chez l’adulte et sont souvent dérégulées au cours du développement tumoral. Il a été démontré que la TN-X, en plus d’avoir un rôle architectural au sein de la matrice extracellulaire, pouvait également réguler la signalisation cellulaire. En effet, la TN-X a la capacité d’activer le Transforming Growth Factor (TGF)-Beta latent, une cytokine secrétée par les cellules sous une forme inactive, grâce à son domaine C-terminal globulaire ressemblant au fibrinogène(FBG). Ce domaine FBG est hautement conservé entre les différents membres de la famille des Ténascines. Par conséquent, nous avons démontré que la TN-C, la TN-Rainsi que la TN-W pouvait également activer le TGF-Beta latent par l’intermédiaire deleur domaine FBG in vitro. Une telle activation permet la présentation du TGF-Betamature à la surface des cellules, aboutissant à l’activation d’une voie de signalisationcellulaire TGF-Beta/Smad fonctionnelle. Nous avons également démontré que lesdomaines FBG des différentes Ténascines étaient capable d’induire une transitionépithélio-mésenchymateuse ainsi qu’une cytostase dans les cellules épithéliales,deux phénomènes classiquement induits par le TGF-Beta bioactif. Enfin, nous avons débuté un second projet visant à caractériser les variants du domaine FBG-Xretrouvés chez des patients souffrants de Syndrome D’Ehlers-Danlos « classicallike». Cette étude vise à identifier l’impact de ces variants sur la capacité de la TN-Xà activer le TGF-Beta latent.
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Citer

Alexandre Aubert. Implication des membres de la famille des Ténascines dans la régulation de la biodisponibilité du TGF-β latent. Biochimie, Biologie Moléculaire. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSEN088⟩. ⟨tel-03135810v1⟩
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