Impact du peptide antimicrobien issu du venin de la fourmi Tetramorium bicarinatum P17 sur la polarisation et l'acquisition des fonctions antifongiques des macrophages humains vis-à-vis de Candida albicans

Résumé : Les peptides antimicrobiens (PAMs) cationiques sont des molécules amphipatiques conservées chez une grande diversité d'espèces vivantes. Ils participent ainsi à la défense immunitaire de nombreux organismes incluant les bactéries, les insectes, les plantes et les vertébrés. En plus de leur activité microbicide directe dirigée contre un large spectre de pathogènes, la plupart des PAMs cationiques sont désormais connus pour exercer des fonctions immunomodulatrices sur les réponses innée et adaptative. Notre équipe a récemment découvert et isolé un nouveau PAM à partir du venin de la fourmi Tetramorium bicarinatum, nommé P17. Dans ce travail, nous avons étudié les propriétés immunomodulatrices du P17 sur la réponse immunitaire innée médiée par les macrophages. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à sa capacité à moduler la différenciation de macrophages dérivés de monocytes humains (h-MDM) ainsi que leurs fonctions fongicides associées vis-à-vis d'une levure opportuniste majeure Candida albicans (C. albicans). Nous avons ainsi pu mettre en évidence que le P17 oriente la différenciation des h-MDM vers un phénotype alternatif caractérisé par la surexpression des récepteurs lectine de type C (CLRs) tels que Dectine-1 et le récepteur mannose (MR). De manière intéressante, nous avons mis en évidence que la surexpression de ces deux récepteurs à la surface des h-MDM activés par le P17 nécessite la mobilisation de l'acide arachidonique et la production de leucotriène B4 (LTB4). Nous avons également démontré que ce métabolite de l'AA conduit à l'activation du récepteur nucléaire PPARƴ, facteur clé de l'activation alternative des macrophages et de l'expression des CLRs associée à ce phénotype. Au cours de ce travail, nous avons démontré que les h-MDM polarisés par le P17 présentent une meilleure capacité à éliminer C. albicans. En effet, ces h-MDM activés par le P17 ont une capacité de reconnaissance, par les CLRs Dectine-1 et MR, et de phagocytose de C. albicans augmentée. De plus, l'étude des mécanismes microbicides conduisant à l'élimination de C. albicans révèle que les h-MDM activés par le P17 produisent de fortes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'IL-1ß via l'inflammasome. Ainsi, ce travail met en évidence que l'induction de l'activité fongicide des h-MDM par le P17 est dépendante de l'axe LTB4/ PPARƴ/Dectine-1-MR. Nous avons finalement confirmé ces données in vivo sur un modèle de candidose gastro-intestinale induite chez des souris traitées par voie intra-péritonéale par P17 ou non. Les résultats obtenus ont révélé que les souris traitées par P17 étaient plus résistantes à l'infection gastro-intestinale à C. albicans. La diminution de la charge fongique au niveau du cæcum des souris traitées par le P17 est associée à une meilleure efficacité de leurs macrophages à phagocyter C. albicans, à produire des ROS et à tuer C. albicans. Ainsi, ces résultats identifient le P17 comme un activateur original des propriétés antifongiques des macrophages agissant en aval de la voie permettant l'induction de l'expression des CLRs via PPARƴ. Ces données révèlent pour la première fois l'implication d'un PAM dans le contrôle de la différenciation des macrophages et leurs fonctions microbicides.
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Immunologie. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2017. Français. 〈NNT : 2017TOU30379〉
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Soumis le : lundi 11 février 2019 - 11:17:07
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Khaddouj Benmoussa. Impact du peptide antimicrobien issu du venin de la fourmi Tetramorium bicarinatum P17 sur la polarisation et l'acquisition des fonctions antifongiques des macrophages humains vis-à-vis de Candida albicans. Immunologie. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2017. Français. 〈NNT : 2017TOU30379〉. 〈tel-02013759〉

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