Synthesis of 7-chloroquinolinyl-4-alkylidenes and benzoate analogs with potential cytotoxic-antitumoral and antimalarial activity

Synthèse d'analogues de 7-chloroquinoléinyl-4-alkylidènes et benzoates avec une potentielle activité cytotoxique-antitumorale et antimalarique

Joyce Elena Gutierrez Rivas (1)

1 ISM - Institut des Sciences Moléculaires

This thesis work describes the chemical synthesis of a series of 7-chloroquinoline derivatives substituted at their position 4. These newcompounds resulted from the introduction of thio- and amino-alcohol motifs,followed by a coupling reaction with diversely substituted benzoic acidsorindanones. The sulfur-containing compounds were also oxidized intosulfones. One hundred seven (107) compounds were thus synthesized, andthen carefully purified and fully characterized in the aim of their biologicalevaluation as cytotoxic-antitumoral and antimalarial agents. Among the mainresults: i) the greater the oxidation state of sulfur, the greater the cytotoxic effecton the cell lines studied, ii) the lenght of the alkyl chain and the substitutionpattern are of importance, and iii) no improvement of the antimalarial activitywas observed with classical bioisosterism based on replacement of nitrogen bysulfur in position 4 of the quinolinic ring.

Ces travaux de thèse décrivent la synthèse d'une série de dérivés du noyau 7-chloroquinoléine substitués en position 4. Ces nouveaux composés résultent de l’introduction de motifs thio- et amino-alcool, suivie d’une réaction de couplage avec des acides benzoïques ou des indanones diversement substitués. Les composés soufrés ont également fait l’objet d’oxydation en sulfones. Cent sept (107) dérivés de la 7-chloroquinoléine ont ainsi été synthétisés, puis soigneusement purifiés et complètement caractérisés en vue de leur évaluation biologique en tant qu’agents cytotoxiques-antitumoraux et antimalariques. Parmi les principaux résultats : i) plus le degré d’oxydation du soufre est élevé, plus l’effet cytotoxique est important, ii) la longueur de la chaîne alkyle et la nature des substituants ont aussi leur importance, et iii)aucune amélioration de l’activité antimalarique n’a été observée avec le bioisostérisme classique basé sur le remplacement de l’azote par le soufre en position 4 du noyau quinoléinique.

Mots clés: Chloroquinoline; Antimalarial; Antitumoral

Mots clés: Chloroquinoléine; Antimalarique; Antitumoral

Domaines: Chimie organique

Joyce Elena Gutierrez Rivas. Synthèse d'analogues de 7-chloroquinoléinyl-4-alkylidènes et benzoates avec une potentielle activité cytotoxique-antitumorale et antimalarique. Chimie organique. Université de Bordeaux; Universidad central de Venezuela, 2017. Français. ⟨NNT : 2017BORD0956⟩. ⟨tel-01827247⟩