New methods of multiscale chemical space analysis : visualization of structure-activity relationships and structural pattern extraction

Nouvelles méthodes d'analyse multi-échelle de l'espace chimique : visualisation de relations structure-activité et l'extraction des motifs structuraux

Shilva Kayastha (1)

1 CMC - Chimie de la matière complexe

This thesis presents studies devoted to aid in systematic analysis of chemical spaces, focusing on mining and visualization of structure-activity relationships (SARs). It reports some new analysis protocols, combining both existing and on-purpose developed novel methodology to address both large-scale and local SAR analysis. Large-scale analysis featured both generative topographic mapping (GTM)-based extraction of privileged structural motifs and scaffold analysis. GTM was combined with chemical space network (CSN) to develop a visualization tool providing global-local views of SAR in large data sets. We also introduce star coordinates (STC) to visualize multi-property space and prioritize drug-like subspaces. Local SAR monitoring includes new strategies to predict activity cliffs using support vector machine models and a study of structural modifications on ionization state of compounds. The SAR matrix methodology was applied to objectively evaluate SAR progression during lead optimization.

Cette thèse est dédiée à l’analyse systématique de l’espace chimique, et des relations structure-activité (SAR) en particulier. L’ouvrage présente des nouveaux protocoles d’analyse combinant des méthodes classiques et originales, dans le but d’analyser les SAR à l’échelle globale ainsi que locale. L’analyse globale des espaces chimiques repose sur la recherche des motifs structuraux privilégiés par cartographie topographique générative (GTM), ainsi que par analyse classique des « châssis » moléculaires. La cartographie a été ensuite couplée avec l’analyse de réseaux chimiques (CSN), permettant une transition de la vue globale vers l’analyse locale de SAR. L’optimisation mutiobjectif des propriétés de potentiels médicaments a été adressé par la méthode « star coordinates ». L’analyse locale des SAR inclut des nouvelles stratégies pour prédire les discontinuités dans le paysage structure-activité biologique, et une étude de l’impact de la structure sur l’ionisation des molécules. Des matrices SAR ont servi pour monitorer le progrès dans l’optimisation de nouveaux principes actifs.

Mots clés: CSN; GTM; SAR; Chemical space visualization

Mots clés: Visualisation de l’espace chimique

Domaines: Chemo-informatique

Shilva Kayastha. New methods of multiscale chemical space analysis : visualization of structure-activity relationships and structural pattern extraction. Cheminformatics. Université de Strasbourg, 2017. English. ⟨NNT : 2017STRAF042⟩. ⟨tel-01704094⟩