Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2 - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2007

Strategies for inhibiting high affinity protein-protein interaction: example of CK2.

Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2

Béatrice Laudet
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1014754

Résumé

Many arguments in favour of oncogenic potential of CK2 protein kinase make it a promising therapeutic target in oncology. This protein kinase is composed of a tetrameric complex of two catalytic subunits CK2a constitutively active and a dimmer of two regulatory subunits CK2b. Our laboratory showed that dynamic interaction between these two subunits in cell is an essential component for this enzyme regulation. For better understanding this regulation in normal and pathologic processes, it seems necessary to develop compounds able to perturb this proteinprotein interaction. In this respect, three complementary strategies were used: 1) hot spots characterization for CK2a-CK2b interaction based on tetramer crystal structure. 2) rational conception of the first antagonist of this interaction as a mimetic cyclic peptide (IC50 = 3 mM). 3) pharmacophore definition based on this peptide allowing to identify chemical molecules analogs by virtual screening. A cluster of chemical compounds active as well in vitro as in vivo has been identified. They represent the first inhibitors for this interaction.
Les nombreux arguments qui plaident en faveur du potentiel oncogénique de la protéine kinase CK2 en font une cible thérapeutique prometteuse en cancérologie. Cette protéine kinase se présente sous la forme d'un complexe de deux sous-unités catalytiques CK2α constitutivement actives et d'un dimère de sous-unités régulatrices CK2ß. Notre laboratoire a montré que l'interaction dynamique entre ces sous-unités dans la cellule est une composante essentielle dans la régulation de cette enzyme. Pour mieux comprendre cette régulation dans les processus cellulaires normaux et pathologiques, il apparaît nécessaire de développer des molécules capables de perturber cette interaction protéine-protéine. Pour cela, trois stratégies complémentaires ont été utilisées : 1) caractérisation des « hot spots » de l'interaction CK2α- CK2ß à partir de la structure cristallographique du tétramère ; 2) conception rationnelle du premier ligand antagoniste de cette interaction sous la forme d'un peptide cyclique mimétique (IC50 = 3 μM) ; 3) définition à partir de ce peptide d'un pharmacophore utilisable pour identifier des molécules chimiques analogues par une approche de criblage virtuel. Un cluster de molécules inhibitrices actives in vitro et in vivo a ainsi été identifié. Elles représentent les premiers inhibiteurs chimiques de cette interaction.
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Dates et versions

tel-01575407 , version 1 (19-08-2017)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01575407 , version 1

Citer

Béatrice Laudet. Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2. Biologie structurale [q-bio.BM]. UJF Grenoble-1, 2007. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01575407⟩
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