Strategies for inhibiting high affinity protein-protein interaction: example of CK2.
Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2
Résumé
Many arguments in favour of oncogenic potential of CK2 protein kinase make it a promising
therapeutic target in oncology. This protein kinase is composed of a tetrameric complex of two
catalytic subunits CK2a constitutively active and a dimmer of two regulatory subunits CK2b. Our
laboratory showed that dynamic interaction between these two subunits in cell is an essential
component for this enzyme regulation. For better understanding this regulation in normal and
pathologic processes, it seems necessary to develop compounds able to perturb this proteinprotein
interaction. In this respect, three complementary strategies were used: 1) hot spots
characterization for CK2a-CK2b interaction based on tetramer crystal structure. 2) rational
conception of the first antagonist of this interaction as a mimetic cyclic peptide (IC50 = 3 mM). 3)
pharmacophore definition based on this peptide allowing to identify chemical molecules analogs
by virtual screening. A cluster of chemical compounds active as well in vitro as in vivo has been
identified. They represent the first inhibitors for this interaction.
Les nombreux arguments qui plaident en faveur du potentiel oncogénique de la protéine kinase
CK2 en font une cible thérapeutique prometteuse en cancérologie. Cette protéine kinase se
présente sous la forme d'un complexe de deux sous-unités catalytiques CK2α constitutivement
actives et d'un dimère de sous-unités régulatrices CK2ß. Notre laboratoire a montré que
l'interaction dynamique entre ces sous-unités dans la cellule est une composante essentielle
dans la régulation de cette enzyme. Pour mieux comprendre cette régulation dans les processus
cellulaires normaux et pathologiques, il apparaît nécessaire de développer des molécules
capables de perturber cette interaction protéine-protéine. Pour cela, trois stratégies
complémentaires ont été utilisées : 1) caractérisation des « hot spots » de l'interaction CK2α-
CK2ß à partir de la structure cristallographique du tétramère ; 2) conception rationnelle du
premier ligand antagoniste de cette interaction sous la forme d'un peptide cyclique mimétique
(IC50 = 3 μM) ; 3) définition à partir de ce peptide d'un pharmacophore utilisable pour identifier
des molécules chimiques analogues par une approche de criblage virtuel. Un cluster de
molécules inhibitrices actives in vitro et in vivo a ainsi été identifié. Elles représentent les
premiers inhibiteurs chimiques de cette interaction.