Translation factors and cell cycle checkpoint
Facteurs de traduction et mécanismes de surveillance du cycle cellulaire
Résumé
Cell division is a highly regulated process and when a problem occurs, the cell cycle checkpoints are activated. When cell cycle checkpoints are defective, pathological disease, as cancer, can occur. The implication of translation factors during checkpoints activation was studied in sea urchin embryo model. The work realized during this PhD demonstrated a functional DNA damage checkpoint during the first cell division of sea urchin embryo. The eIF2α phosphorylation was shown to be implicated in translational activation after fertilization and in translation inhibition after MMS treatment, a DNA alkylating molecule. This study shows an expression of functional 4E-BP protein, a translational inhibitor, after induction of DNA damages by radiomimetic drug (bleomycin), hypoxic stress or heavy metal (ChromeIII) treatment in sea urchin embryo. We demonstrated that, after MMS treatment, which doesn’t induced 4E-BP expression, the eIF4G protein was modified, degraded or cleaved as a function of drug dose. Our work support interest and knowledge on translational factors implication when checkpoint was mobilisated after DNA damages or cellular stress in sea urchin embryo. These results are a starting point to study new regulations of translational factors eIF4E, eIF4G and 4E-BP when cell is directed toward survival or cell death pathways.
La division cellulaire est un processus physiologique extrêmement régulé et la moindre anomalie entraîne la mobilisation de points de surveillance. Lorsque qu’un problème survient dans le contrôle de la division, cela peut entraîner l’apparition de pathologie grave comme le cancer. L’étude de l’implication des facteurs de traduction lors de la mobilisation des points de surveillance a été réalisée en profitant des atouts du modèle de l’embryon d’oursin. Les travaux réalisés au cours de cette thèse, ont montré que le point de surveillance de l'ADN endommagé (arrêt du cycle-réparation-apoptose) était fonctionnel dès le premier cycle suivant la fécondation dans l'embryon d'oursin. Nous avons également mis en évidence que dans les embryons d'oursin, la phosphorylation de la protéine eIF2α est impliquée dans l'augmentation de synthèse protéique induite par la fécondation et dans l’inhibition de synthèse protéique induite par un traitement avec une molécule alkylant l’ADN, le MMS. Nos études montrent que la protéine 4E-BP, un inhibiteur de la traduction, est surexprimée et fonctionnelle en réponse à la mobilisation du point de surveillance de l'ADN endommagé par une molécule radiomimétique (bléomycine), à un stress hypoxique ou lors de l'exposition à un métal lourd (ChromeIII) dans l’embryon d’oursin. Enfin, nous démontrons que lors du traitement des embryons par le MMS, qui n'induit pas de surexpression de 4E-BP, la protéine eIF4G est modifiée, dégradée ou clivée selon la dose de drogue utilisée. Nos études renforcent l’intérêt et les connaissances sur l’implication des facteurs de traduction lors de la mobilisation des points de surveillance du cycle cellulaire dans l’embryon d’oursin mis en situation de stress et/ou d'endommagement de l'ADN. Ainsi les résultats obtenus permettent de poser les bases de nouvelles régulations des facteurs de traduction eIF4E et eIF4G et de leur inhibiteur 4E-BP permettant de contrôler la synthèse protéique lorsque la cellule va s'engager dans la voie de survie ou de mort cellulaire.