Utilisation de la levure en tant que modèle et outil : de la compréhension de la cytokinèse à l'étude de sélectivité d'une molécule à potentiel thérapeutique

Résumé : La levure Saccharomyces cerevisiae peut être employée en tant que modèle mais aussi en tant qu’outil pour la recherche en biologie. C’est sur cette base que, lors de ce travail, deux axes de recherches ont été développés : la levure a servi de modèle pour une étude fondamentale de la cytokinèse, mais elle a aussi été un outil pour l’étude de la sélectivité d’un composé de bas poids moléculaire, la roscovitine. La cytokinèse est la dernière étape du cycle de division cellulaire. A l’inverse de la mitose, cette phase fait l’objet de peu d’études et reste encore mal connue. Des résultats obtenus au laboratoire montraient que la protéine de levure Hof1 doit être dégradée de manière ubiquitine-protéasome dépendante pour que les cellules puissent se séparer physiquement à l’issu du cycle cellulaire. Malgré cela, le rôle biologique de la protéine Hof1 était encore inconnu. Le travail présenté ici met en avant le rôle essentiel de cette protéine dans le recyclage membranaire, et plus particulièrement dans les échanges entre les endosomes et l’appareil de Golgi. Ces données permettent pour la première fois, chez la levure, de faire un lien entre ce processus biologique et la cytokinèse. Parmi les protéine kinases, les CDKs (Cyclin dependant kinases) sont les principaux régulateurs de plusieurs mécanismes biologiques cruciaux dont le cycle cellulaire. Des anomalies de leur régulation sont impliquées dans de nombreuses pathologies, en particulier les cancers. Les inhibiteurs pharmacologiques des protéine kinases, et plus particulièrement des CDKs constituent donc une famille de produits thérapeutiques potentiels. Afin de comprendre de façon exhaustive le mode d’action de ces drogues et de les optimiser de façon à les amener vers une utilisation clinique, il est important d’en connaître la sélectivité in vivo. Ainsi, le but de cette étude est d’identifier les cibles de la roscovitine, une purine isolée au laboratoire et actuellement en phase IIb de tests cliniques pour différents cancers. Afin d’aborder cette question, nous avons choisi la technique de la chromatographie d’affinité sur inhibiteurs immobilisés appliquée à la levure. Plusieurs cibles ont été identifiées et validées. De plus, ce travail apporte les premières bases expérimentales d’un vaste projet de caractérisation par voie génétique chez la levure de cibles cellulaires de drogues à haut potentiel thérapeutique.
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Biologie moléculaire. Rennes 1, 2008. Français
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Soumis le : mercredi 4 février 2015 - 09:00:22
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Damien Guiffant. Utilisation de la levure en tant que modèle et outil : de la compréhension de la cytokinèse à l'étude de sélectivité d'une molécule à potentiel thérapeutique. Biologie moléculaire. Rennes 1, 2008. Français. 〈tel-01112966〉

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