The crucial roles played by HNF1β during kidney development
Le rôle décisif du HNF1ß durant le développement rénal
Résumé
HNF1β is a transcription factor expressed during nephrogenesis in the ureteric bud and in the tubular epithelia derived from the metanephric mesenchyme. Mutations in HNF1B/MODY5 represent one of the most prevalent human genetic defects responsible for Congenital Abnormalities of Kidney and Urinary Tract (CAKUT). To investigate the role played by HNF1beta during kidney development, I made use of a CRE-LoxP strategy to inactivate Hnf1b in different compartments and at different time points during mouse kidney morphogenesis. My results showed that Hnf1b is required for the expression of several key genes including Wnt9b, Emx2, Pax2 and Lhx. These genes are normally expressed in the ureteric bud and their absence leads to the formation of rudimentary kidneys, characterized by abnormal ureteric bud branching and lack of mesenchymal to epithelial transition. On the other hand, the specific inactivation of Hnf1b in the metanephric mesenchyme does not affect the early steps of epithelisation but leads to severe malformation of nephron precursors. In the absence of HNF1β, S-Shaped bodies lack the formation of a bulge of epithelial cells that normally give rise to Henle’s loops and proximal tubules. At the molecular level, these defects are associated with a decreased expression of Dll1, a Notch ligand that is directly controlled by HNF1β. This downregulation leads to a defective activation of the Notch pathway in the prospective tubular compartment of comma and S-shaped bodies. Preliminary results using a highly chimeric inactivation of Hnf1b in the mesenchyme showed that the spotted absence of Hnf1b does not prevent nephrogenesis. However, tubules are shorter and partially cystic. My results showed that murine models for Hnf1b deficiency recapitulates many of the malformations described in MODY5 patients. All together, my results improved our understanding of the genetic program controlled by HNF1β during kidney development whose dysfunction may lead to CAKUT in patients
HNF1beta est un facteur de transcription exprimé pendant le développement rénal dans le bourgeon urétéral et les dérivés épithéliaux du blastème métanéphrique. Les mutations de HNF1B/MODY5 représentent l’une des anomalies génétiques les plus fréquentes à l’origine des CAKUT (Congenital Abnormalities of Kidney and Urinary Tract). Afin d’étudier le rôle de HNF1beta au cours du développement rénal, j’ai utilisé un système CRE-LoxP pour inactiver Hnf1b dans différents compartiments et à différents temps au cours de la morphogenèse rénale chez la souris. Mes résultats ont montré que Hnf1b est nécessaire pour l’expression de gènes clés exprimés dans le bourgeon urétéral, incluant Wnt9b, Emx2, Pax2 et Lhx1.Leur absence est à l’origine de la formation de reins rudimentaires, caractérisés par un branchement anormal du bourgeon urétéral et une absence de transition mésenchyme-épithélium. D’autre part, l’inactivation spécifique de Hnf1b dans le blastème métanéphrique n’affecte pas les premiers dérivés épithéliaux mais conduit à la formation de précurseurs néphroniques anormaux. En l’absence de HNF1beta, les corps en S ne développent pas une protubérance de cellules épithéliales, à l’origine des tubules proximaux et des anses de Henlé. Au niveau moléculaire, ces anomalies sont associées à une diminution de l’expression de Dll1, un ligand de Notch, qui est directement contrôlé par HNF1beta. Cette diminution conduit à une activation défectueuse de la voie Notch dans le futur compartiment tubulaire du corps en virgule et du corps en S. Des résultats préliminaires concernant une inactivation très chimérique de Hnf1b dans le mésenchyme ont montré que dans ce modèle, les néphrons se forment normalement mais que les tubules sont plus courts et partiellement kystiques. Mes résultats ont montré que les modèles murins d’inactivation conditionnelle de Hnf1b récapitulent la plupart des anomalies observées chez les patients MODY5. L’ensemble de mes résultats améliore notre compréhension du programme génétique contrôlé par Hnf1b au cours du développement dont les anomalies peuvent conduire aux CAKUT chez les patients
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)