Novel and Selective TLR7 Antagonists among the Imidazo[1,2-a]pyrazines, Imidazo[1,5-a]quinoxalines, and Pyrazolo[1,5-a]quinoxalines Series.
Synthèse de nouveaux antagonistes sélectifs de TLR7 appartenant à la série des imidazo[1,2-a]pyrazines, imidazo[1,5-a]quinoxalines, et pyrazolo[1,5-a]quinoxalines
Résumé
The Toll-like receptors (TLRs) 7 and 8 play an important role in the immune system activation, and their agonists may therefore serve as promising candidate vaccine adjuvants. However, the chronic immune activation by excessive TLR stimulation is a hallmark of several clinically important infectious and autoimmune diseases, which warrants the search for TLR antagonists. In this study, we have synthesized and characterized a variety of compounds belonging to three heterocyclic chemical series: imidazo[1,2-a]pyrazine, imidazo[1,5-a]quinoxaline, and pyrazolo[1,5-a]quinoxaline. These compounds have been tested for their TLR7 or TLR8 agonistic and antagonistic activities. Several of them are shown to be selective TLR7 antagonists without any TLR7 or TLR8 agonistic activity. The selectivity was confirmed by a comparative ligand-docking study in TLR7 antagonist pocket. Two compounds of the pyrazolo[1,5-a]quinoxaline series (10a and 10b) are potent selective TLR7 antagonists and may be considered as promising starting points for the development of new therapeutic agents.
Les récepteurs Toll-like (TLRs) 7 et 8 jouent un rôle important dans l'activation du système immunitaire, et leurs agonistes peuvent être utilisés comme adjuvants vaccinaux. Cependant, une activation immunitaire chronique, suite à une stimulation excessive du TLR, peut être responsable de plusieurs maladies infectieuses et auto-immunes. D’où l'importance de développer également des antagonistes du TLR. Dans cette étude, nous avons synthétisé et caractérisé une variété de composés appartenant à trois séries chimiques : imidazo[1,2-a]pyrazine, imidazo[1,5-a]quinoxaline et pyrazolo[1,5-a]quinoxaline . Ces composés ont été testés pour leur activité agoniste et antagoniste du TLR7 ou TLR8. Plusieurs d'entre eux ont montré une activité antagoniste sélective du TLR7 sans aucune activité agoniste du TLR7 ou TLR8. La sélectivité de ces composés a été confirmée par une étude comparative de modélisation moléculaire et d'amarrage (ou docking) de ligand dans la poche antagoniste de TLR7. Deux composés de la série pyrazolo[1,5-a]quinoxaline (10a et 10b) sont des antagonistes puissants et sélectifs du TLR7 et peuvent être considérés comme des points de départ prometteurs pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques.