Les cellules adipeuses pourraient favoriser l'invasion du cancer du sein en induisant la perte du profil suppresseur de tumeur des cellules myoépithéliales mammaires
Résumé
L'obésité, facteur de risque établi de cancer du sein chez les femmes ménopausées, est aussi responsable de taux plus élevés de récidives et de mortalité. Parmi l’ensemble des types cellulaires présents dans le sein, les cellules myoépithéliales (CME), situées à l’interface des cellules épithéliales et du stroma, sont considérées comme des cellules "suppressives de tumeurs". Au cours de la transition d’un carcinome canalaire in situ (CCIS) vers un cancer invasif, une désorganisation voire une disparition des CME est observée, favorisant ainsi la capacité des cellules cancéreuses à migrer. Le microenvironnement adipeux, étant désormais considéré comme un acteur central de la progression du cancer mammaire, notre objectif était d’évaluer son rôle sur la fonctionnalité des CME dans un contexte d’obésité.
Méthodes
Des CME (Hs 578Bst) ont été co-cultivées en présence i/de cellules souches adipeuses humaines (hASC) (lignée cellulaire hMAD, hASC de patientes normopondérées ou obèses [hASC20,hASC30]) différenciées en adipocytes matures (AM20,AM30) ou ii/des différents sécrétomes adipocytaires (SA). Après 72h, la prolifération, l’apoptose et les modifications d’expression de gènes (32 gènes,n=6) impliqués dans la prolifération, l’invasion et l’adhésion cellulaire ont été étudiées. En parallèle, un modèle de sphéroïdes tumoraux multicellulaires nommé «TRIMISTIC» (TRIdimensional Model of In Situ To Invasive Carcinoma) a été développé afin de reproduire un modèle multigrade d’évolution des cancers mammaires dans lequel les interactions entre les CME et les cellules épithéliales pourront être évaluées en présence de SA.
Résultats
En présence des hASC et des AM, une diminution de la viabilité des CME est observée (-23%,-10% avec hMAD et hASC respectivement,p<0,05;-11% avec AM,p<0,01) associée à une légère augmentation de l'apoptose.
Les cellules adipeuses extraites de femmes normopondérées semblent favoriser la viabilité des CME par rapport à celles provenant de femmes obèses (-13% avec hASC20;-8% avec hASC30;-16% avec AM20,p<0,01;-8% avec AM30,ns). L’impact du sécrétome adipeux seul semble, quant à lui, présenter des effets moindres sur les CME.
Les CME co-cultivées avec les AM expriment significativement moins AdipoR1 (RQ=0,7) et CDH1 (RQ=0,3), suggérant une perte de fonctionnalité de ces cellules. De plus, une augmentation de l'expression des gènes normalement peu ou pas exprimés par les CME a été observée (leptine, IL6, TNFα, fibronectine1).
La mise au point du modèle TRIMISTIC a été réalisée et va permettre l’étude de l’influence des SA en fonction du statut in situ ou invasif des sphéroïdes.
Conclusions et perspectives
Ces résultats préliminaires confirment l’implication des cellules adipeuses et de leur sécrétome dans la perte de fonctionnalité des CME. Le modèle de sphéroïdes permettra d’évaluer l'influence des SA sur l’interaction CME-CCIS et d’identifier de nouvelles cibles préventives et thérapeutiques.