17q21.31 duplication causes prominent tau-related dementia with increased MAPT expression
K. Le Guennec
(1)
,
O. Quenez
(1)
,
G. Nicolas
(1)
,
D. Wallon
(1)
,
S. Rousseau
(1)
,
A.-C. Richard
(1)
,
J. Alexander
(2)
,
P. Paschou
,
C. Charbonnier
(1)
,
C. Bellenguez
(3)
,
B. Grenier-Boley
(3)
,
D. Lechner
(4)
,
M.-T. Bihoreau
,
Robert Olaso
(5)
,
Anne Boland
(5)
,
Vincent Meyer
(5)
,
Jean-François Deleuze
(5)
,
P. Amouyel
(3)
,
H. M. Munter
,
G. Bourque
,
M. Lathrop
(6)
,
T. Frebourg
(1)
,
Richard Redon
(7)
,
L. Letenneur
(8)
,
J.-F. Dartigues
(8)
,
O. Martinaud
(9)
,
O. Kalev
,
S. Mehrabian
,
L. Traykov
,
T. Ströbel
,
I. Le Ber
(10)
,
P. Caroppo
,
S. Epelbaum
(10)
,
T. Jonveaux
(11)
,
F. Pasquier
(12)
,
A. Rollin-Sillaire
,
E. Génin
(13)
,
L. Guyant-Maréchal
,
G. G. Kovacs
,
J.-C. Lambert
(3)
,
D. Hannequin
(1)
,
D. Campion
(1)
,
A. Rovelet-Lecrux
(1)
1
GPMCND -
Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 Norwegian institute for public health
3 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
4 INRETS - Institut National de Recherche sur les Transports et leur Sécurité
5 CNG - Centre National de Génotypage
6 CNG - Centre National de Génotypage
7 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
8 BPH - Bordeaux population health
9 Centre Mémoire de Ressources et Recherche - CMRR [Haute-Normandie]
10 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
11 Service de Gériatrie [CHRU Nancy]
12 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
13 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
2 Norwegian institute for public health
3 RID-AGE - Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167
4 INRETS - Institut National de Recherche sur les Transports et leur Sécurité
5 CNG - Centre National de Génotypage
6 CNG - Centre National de Génotypage
7 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
8 BPH - Bordeaux population health
9 Centre Mémoire de Ressources et Recherche - CMRR [Haute-Normandie]
10 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
11 Service de Gériatrie [CHRU Nancy]
12 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
13 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
O. Quenez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178034
- IdHAL : olivier-quenez
- ORCID : 0000-0002-8273-8505
- IdRef : 253121655
G. Nicolas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178691
- IdHAL : gael-nicolas1
- ORCID : 0000-0001-9391-7800
- IdRef : 165828412
P. Paschou
- Fonction : Auteur
M.-T. Bihoreau
- Fonction : Auteur
Robert Olaso
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774936
- ORCID : 0000-0001-7631-9657
Anne Boland
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757786
- ORCID : 0000-0001-8789-5676
H. M. Munter
- Fonction : Auteur
G. Bourque
- Fonction : Auteur
Richard Redon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758188
- ORCID : 0000-0001-7751-2280
- IdRef : 069236984
O. Kalev
- Fonction : Auteur
S. Mehrabian
- Fonction : Auteur
L. Traykov
- Fonction : Auteur
T. Ströbel
- Fonction : Auteur
P. Caroppo
- Fonction : Auteur
A. Rollin-Sillaire
- Fonction : Auteur
E. Génin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 181372
- IdHAL : emmanuelle-genin
- ORCID : 0000-0003-4117-2813
- IdRef : 114211302
L. Guyant-Maréchal
- Fonction : Auteur
G. G. Kovacs
- Fonction : Auteur
A. Rovelet-Lecrux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178525
- IdHAL : anne-rovelet-lecrux
- ORCID : 0000-0003-4454-3659
- IdRef : 127676732
Résumé
To assess the role of rare copy number variations in Alzheimer's disease (AD), we conducted a case-control study using whole-exome sequencing data from 522 early-onset cases and 584 controls. The most recurrent rearrangement was a 17q21.31 microduplication, overlapping the CRHR1, MAPT, STH and KANSL1 genes that was found in four cases, including one de novo rearrangement, and was absent in controls. The increased MAPT gene dosage led to a 1.6-1.9-fold expression of the MAPT messenger RNA. Clinical signs, neuroimaging and cerebrospinal fluid biomarker profiles were consistent with an AD diagnosis in MAPT duplication carriers. However, amyloid positon emission tomography (PET) imaging, performed in three patients, was negative. Analysis of an additional case with neuropathological examination confirmed that the MAPT duplication causes a complex tauopathy, including prominent neurofibrillary tangle pathology in the medial temporal lobe without amyloid-β deposits. 17q21.31 duplication is the genetic basis of a novel entity marked by prominent tauopathy, leading to early-onset dementia with an AD clinical phenotype. This entity could account for a proportion of probable AD cases with negative amyloid PET imaging recently identified in large clinical series.