Mini-Exome Coupled to Read-Depth Based Copy Number Variation Analysis in Patients with Inherited Ataxias
Cecilia Marelli
(1)
,
Claire Guissart
(2, 3)
,
Cécile Hubsch
(4)
,
Mathilde Renaud
(5)
,
Jean-Philippe Villemin
(2, 3)
,
Lise Larrieu
(2, 3)
,
Perrine Charles
(4)
,
Xavier Ayrignac
(1)
,
Sabrina Sacconi
(6)
,
Patrick Collignon
(7)
,
Danielle Cuntz-Shadfar
(1)
,
Laurine Perrin
(8)
,
Anelia Benarrosh
(7)
,
Adrian Degardin
(9)
,
Ouhaïd Lagha-Boukbiza
(5)
,
Eugénie Mutez
(10)
,
Bertrand Carlander
(1)
,
Raul Juntas Morales
(1)
,
Victoria Gonzalez
(1)
,
Clarisse Carra-Dallière
(1)
,
Souhayla Azakri
(1)
,
Claude Mignard
(11)
,
Elisabeth Ollagnon
(12)
,
Nicolas Pageot
(1)
,
Dominique Chrétien
(13)
,
Christian Geny
(1)
,
Jean-Philippe Azulay
(14)
,
Christine Tranchant
(5)
,
Mireille Claustres
(2, 3)
,
Pierre Labauge
(1)
,
Mathieu Anheim
(5)
,
Cyril Goizet
(15, 16)
,
Patrick Calvas
(17)
,
Michel Koenig
(2, 3)
1
Département de neurologie [Montpellier]
2 LGMR - Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques
3 AIDMP - Aide à la Décision pour une Médecine Personnalisé - Laboratoire de Biostatistique, Epidémiologie et Recherche Clinique - EA 2415
4 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
5 Service de Neurologie [Strasbourg]
6 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
7 Centre Hospitalier Intercommunal Toulon-La Seyne sur Mer - Hôpital Sainte-Musse
8 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
9 Département de neurologie [Lille]
10 JPArc - Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837
11 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
12 Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL]
13 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
14 Neurologie, maladies neuro-musculaires [Hôpital de la Timone - APHM]
15 Service de génétique médicale
16 Maladies rares, génétique et métabolisme / Rare Diseases, Genetics and Metabolism
17 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
2 LGMR - Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques
3 AIDMP - Aide à la Décision pour une Médecine Personnalisé - Laboratoire de Biostatistique, Epidémiologie et Recherche Clinique - EA 2415
4 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
5 Service de Neurologie [Strasbourg]
6 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
7 Centre Hospitalier Intercommunal Toulon-La Seyne sur Mer - Hôpital Sainte-Musse
8 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
9 Département de neurologie [Lille]
10 JPArc - Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837
11 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
12 Hôpital de la Croix-Rousse [CHU - HCL]
13 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
14 Neurologie, maladies neuro-musculaires [Hôpital de la Timone - APHM]
15 Service de génétique médicale
16 Maladies rares, génétique et métabolisme / Rare Diseases, Genetics and Metabolism
17 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
Xavier Ayrignac
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773590
- ORCID : 0000-0003-3834-2981
- IdRef : 144729377
Patrick Collignon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 907536
Pierre Labauge
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759958
- ORCID : 0000-0001-7759-8555
- IdRef : 059860367
Cyril Goizet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 925163
Michel Koenig
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739633
- IdHAL : michel-koenig
- ORCID : 0000-0002-2430-7328
- IdRef : 073737607
Résumé
Next-generation sequencing (NGS) has an established diagnostic value for inherited ataxia. However, the need of a rigorous process of analysis and validation remains challenging. Moreover, copy number variations (CNV) or dynamic expansions of repeated sequence are classically considered not adequately detected by exome sequencing technique. We applied a strategy of mini-exome coupled to read-depth based CNV analysis to a series of 33 patients with probable inherited ataxia and onset <50 years. The mini-exome consisted of the capture of 4,813 genes having associated clinical phenotypes. Pathogenic variants were found in 42% and variants of uncertain significance in 24% of the patients. These results are comparable to those from whole exome sequencing and better than previous targeted NGS studies. CNV and dynamic expansions of repeated CAG sequence were identified in three patients. We identified both atypical presentation of known ataxia genes (ATM, NPC1) and mutations in genes very rarely associated with ataxia (ERCC4, HSD17B4). We show that mini-exome bioinformatics data analysis allows the identification of CNV and dynamic expansions of repeated sequence. Our study confirms the diagnostic value of the proposed genetic analysis strategy. We also provide an algorithm for the multidisciplinary process of analysis, interpretation, and validation of NGS data.