EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations.
Stéphane Huet
(1, 2)
,
L Xerri
(3)
,
B Tesson
(4)
,
S Mareschal
,
S Taix
(3)
,
L Mescam-Mancini
(3)
,
S Sohier
,
C Carrère
(5)
,
L Lazarovici
,
C Casasnovas
,
L Tonon
(6)
,
B Boyault
,
S Hayette
(1, 2)
,
C Haioun
(7, 8)
,
F Fabiani
,
Alain Viari
(6, 9)
,
F Jardin
,
G Salles
(1, 2)
,
Fabrice Huet
(10)
,
F Xerri
,
Frédéric Tesson
(11)
,
F Mareschal
,
F Taix
,
F Mescam-Mancini
,
F Sohier
,
G Carrère
(12)
,
G Lazarovici
,
F Casasnovas
,
F Tonon
,
G Boyault
,
F Hayette
,
F Haioun
,
F Viari
1
UNICANCER/CRCL -
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
2 Service d'hématologie [Hôpital Edouard Herriot - HCL]
3 IPC - Institut Paoli-Calmettes
4 CALYM - Institut Carnot Lymphome
5 I2M - Institut de Mathématiques de Marseille
6 Centre Léon Bérard [Lyon]
7 Service d'hématologie clinique
8 UPEC Médecine - Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Faculté de médecine
9 ERABLE - Equipe de recherche européenne en algorithmique et biologie formelle et expérimentale
10 OASIS - Active objects, semantics, Internet and security
11 SET - Société, environnement, territoire
12 UR ETBX - Environnement, territoires et infrastructures
2 Service d'hématologie [Hôpital Edouard Herriot - HCL]
3 IPC - Institut Paoli-Calmettes
4 CALYM - Institut Carnot Lymphome
5 I2M - Institut de Mathématiques de Marseille
6 Centre Léon Bérard [Lyon]
7 Service d'hématologie clinique
8 UPEC Médecine - Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Faculté de médecine
9 ERABLE - Equipe de recherche européenne en algorithmique et biologie formelle et expérimentale
10 OASIS - Active objects, semantics, Internet and security
11 SET - Société, environnement, territoire
12 UR ETBX - Environnement, territoires et infrastructures
Stéphane Huet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 10005
- IdHAL : shuet
- ORCID : 0000-0003-1838-3807
- IdRef : 110355245
S Mareschal
- Fonction : Auteur
S Sohier
- Fonction : Auteur
L Lazarovici
- Fonction : Auteur
C Casasnovas
- Fonction : Auteur
B Boyault
- Fonction : Auteur
F Fabiani
- Fonction : Auteur
Alain Viari
- Fonction : Auteur
- PersonId : 18170
- IdHAL : alain-viari
- ORCID : 0000-0002-1329-7777
- IdRef : 081478151
F Jardin
- Fonction : Auteur
Fabrice Huet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1352
- IdHAL : fabrice-huet
- IdRef : 076390829
F Xerri
- Fonction : Auteur
Frédéric Tesson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 414
- IdHAL : frederic-tesson
- IdRef : 052844315
F Mareschal
- Fonction : Auteur
F Taix
- Fonction : Auteur
F Mescam-Mancini
- Fonction : Auteur
F Sohier
- Fonction : Auteur
G Lazarovici
- Fonction : Auteur
F Casasnovas
- Fonction : Auteur
F Tonon
- Fonction : Auteur
G Boyault
- Fonction : Auteur
F Hayette
- Fonction : Auteur
F Haioun
- Fonction : Auteur
F Viari
- Fonction : Auteur
Résumé
The histone methyltransferase EZH2 has an essential role in the development of follicular lymphoma (FL). Recurrent gain-of-function mutations in EZH2 have been described in 25% of FL patients and induce aberrant methylation of histone H3 lysine 27 (H3K27). We evaluated the role of EZH2 genomic gains in FL biology. Using RNA sequencing, Sanger sequencing and SNP-arrays, the mutation status, copy-number and gene-expression profiles of EZH2 were assessed in a cohort of 159 FL patients from the PRIMA trial. Immunohistochemical (IHC) EZH2 expression (n=55) and H3K27 methylation (n=63) profiles were also evaluated. In total, 37% of patients (59/159) harbored an alteration in the EZH2 gene (mutation n=46, gain n=23). Both types of alterations were associated with highly similar transcriptional changes, with increased proliferation programs. An H3K27me3/me2 IHC score fully distinguished mutated from wild-type samples, showing its applicability as surrogate for EZH2 mutation analysis. However, this score did not predict the presence of gains at the EZH2 locus. The presence of an EZH2 genetic alteration was an independent factor associated with a longer progression-free survival (hazard ratio 0.58, 95% confidence interval 0.36-0.93, P=0.025). We propose that the copy-number status of EZH2 should also be considered when evaluating patient stratification and selecting patients for EZH2 inhibitor-targeted therapies.