TBC1D24 genotype-phenotype correlation: Epilepsies and other neurologic features
Simona Balestrini
,
Mathieu Milh
(1, 2)
,
Claudia Castiglioni
(3)
,
Kevin Luethy
,
Mattea J. Finelli
,
Patrik Verstreken
,
Aaron Cardon
,
Barbara Gnidovec Strazisar
,
J. Lloyd Holder
,
Gaetan Lesca
(4, 5, 2)
,
Maria M. Mancardi
,
Anne L. Poulat
,
Gabriela M. Repetto
,
Siddharth Banka
(6)
,
Leonilda Bilo
,
Laura E. Birkeland
,
Friedrich Bosch
,
Knut Brockmann
(7)
,
J. Helen Cross
,
Diane Doummar
(8, 2)
,
Temis M. Felix
,
Fabienne Giuliano
(9)
,
Mutsuki Hori
,
Irina Huening
,
Hulia Kayserili
,
Usha Kini
(10)
,
Melissa M. Lees
,
Girish Meenakshi
,
Leena Mewasingh
,
Alistair T. Pagnamenta
,
Silvio Peluso
,
Antje Mey
,
Gregory M. Rice
,
Jill A. Rosenfeld
(11)
,
Jenny C. Taylor
,
Matthew M. Troester
,
Christine M. Stanley
,
Dorothée Ville
(12)
,
Magdalena Walkiewicz
,
Antonio Falace
(13)
,
Anna Fassio
(14)
,
Johannes R. Lemke
,
Saskia Biskup
(15, 16)
,
Jessica Tardif
,
Norbert F. Ajeawung
,
Aslihan Tolun
(17)
,
Mark Corbett
,
Jozef Gecz
(18)
,
Zaid Afawi
,
Katherine B. Howell
,
Karen L. Oliver
,
Samuel F. Berkovic
,
Ingrid E. Scheffer
,
Fabrizio A. De Falco
,
Peter L. Oliver
,
Pasquale Striano
(14)
,
Federico Zara
(14)
,
Phillipe M. Campeau
,
S. M. Sisodiya
1
Service de pédiatrie et neurologie pédiatrique
2 GMGF - Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle
3 Servicio di Neurologia
4 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
5 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
6 Regional Genetic Service, St Mary's Hospital, Manchester
7 Department of Pediatrics and Neuropediatrics
8 CHU Trousseau [APHP]
9 Service de génétique médicale
10 Department of Clinical Genetics [Churchill Hospital]
11 BCM - Baylor College of Medicine
12 Service de Neurologie Pédiatrique [CHU Lyon]
13 IBDM - Institut de Biologie du Développement de Marseille
14 UniGe - Università degli studi di Genova = University of Genoa
15 Institute of Medical Genetics
16 Department of Neurodegenerative Diseases
17 Department of Molecular Biology and Genetics
18 University of Adelaide
2 GMGF - Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle
3 Servicio di Neurologia
4 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
5 UCBL - Université Claude Bernard Lyon 1
6 Regional Genetic Service, St Mary's Hospital, Manchester
7 Department of Pediatrics and Neuropediatrics
8 CHU Trousseau [APHP]
9 Service de génétique médicale
10 Department of Clinical Genetics [Churchill Hospital]
11 BCM - Baylor College of Medicine
12 Service de Neurologie Pédiatrique [CHU Lyon]
13 IBDM - Institut de Biologie du Développement de Marseille
14 UniGe - Università degli studi di Genova = University of Genoa
15 Institute of Medical Genetics
16 Department of Neurodegenerative Diseases
17 Department of Molecular Biology and Genetics
18 University of Adelaide
Simona Balestrini
- Fonction : Auteur
Kevin Luethy
- Fonction : Auteur
Mattea J. Finelli
- Fonction : Auteur
Patrik Verstreken
- Fonction : Auteur
Aaron Cardon
- Fonction : Auteur
Barbara Gnidovec Strazisar
- Fonction : Auteur
J. Lloyd Holder
- Fonction : Auteur
Gaetan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
Maria M. Mancardi
- Fonction : Auteur
Anne L. Poulat
- Fonction : Auteur
Gabriela M. Repetto
- Fonction : Auteur
Leonilda Bilo
- Fonction : Auteur
Laura E. Birkeland
- Fonction : Auteur
Friedrich Bosch
- Fonction : Auteur
J. Helen Cross
- Fonction : Auteur
Diane Doummar
- Fonction : Auteur
- PersonId : 953196
Temis M. Felix
- Fonction : Auteur
Mutsuki Hori
- Fonction : Auteur
Irina Huening
- Fonction : Auteur
Hulia Kayserili
- Fonction : Auteur
Melissa M. Lees
- Fonction : Auteur
Girish Meenakshi
- Fonction : Auteur
Leena Mewasingh
- Fonction : Auteur
Alistair T. Pagnamenta
- Fonction : Auteur
Silvio Peluso
- Fonction : Auteur
Antje Mey
- Fonction : Auteur
Gregory M. Rice
- Fonction : Auteur
Jenny C. Taylor
- Fonction : Auteur
Matthew M. Troester
- Fonction : Auteur
Christine M. Stanley
- Fonction : Auteur
Magdalena Walkiewicz
- Fonction : Auteur
Johannes R. Lemke
- Fonction : Auteur
Jessica Tardif
- Fonction : Auteur
Norbert F. Ajeawung
- Fonction : Auteur
Mark Corbett
- Fonction : Auteur
- PersonId : 781145
- ORCID : 0000-0001-9298-3072
Zaid Afawi
- Fonction : Auteur
Katherine B. Howell
- Fonction : Auteur
Karen L. Oliver
- Fonction : Auteur
Samuel F. Berkovic
- Fonction : Auteur
Ingrid E. Scheffer
- Fonction : Auteur
Fabrizio A. De Falco
- Fonction : Auteur
Peter L. Oliver
- Fonction : Auteur
Pasquale Striano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769112
- ORCID : 0000-0002-6065-1476
- IdRef : 200024612
Phillipe M. Campeau
- Fonction : Auteur
S. M. Sisodiya
- Fonction : Auteur
Résumé
Objective:To evaluate the phenotypic spectrum associated with mutations in TBC1D24.Methods:We acquired new clinical, EEG, and neuroimaging data of 11 previously unreported and 37 published patients. TBC1D24 mutations, identified through various sequencing methods, can be found online (http://lovd.nl/TBC1D24).Results:Forty-eight patients were included (28 men, 20 women, average age 21 years) from 30 independent families. Eighteen patients (38%) had myoclonic epilepsies. The other patients carried diagnoses of focal (25%), multifocal (2%), generalized (4%), and unclassified epilepsy (6%), and early-onset epileptic encephalopathy (25%). Most patients had drug-resistant epilepsy. We detail EEG, neuroimaging, developmental, and cognitive features, treatment responsiveness, and physical examination. In silico evaluation revealed 7 different highly conserved motifs, with the most common pathogenic mutation located in the first. Neuronal outgrowth assays showed that some TBC1D24 mutations, associated with the most severe TBC1D24-associated disorders, are not necessarily the most disruptive to this gene function.Conclusions:TBC1D24-related epilepsy syndromes show marked phenotypic pleiotropy, with multisystem involvement and severity spectrum ranging from isolated deafness (not studied here), benign myoclonic epilepsy restricted to childhood with complete seizure control and normal intellect, to early-onset epileptic encephalopathy with severe developmental delay and early death. There is no distinct correlation with mutation type or location yet, but patterns are emerging. Given the phenotypic breadth observed, TBC1D24 mutation screening is indicated in a wide variety of epilepsies. A TBC1D24 consortium was formed to develop further research on this gene and its associated phenotypes.